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重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地兒科學(xué)重慶市重點實驗室（重慶 400014）

電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channel，VGSC）由α亞基和多個輔助β亞基共同構(gòu)成，允許鈉離子通過細胞膜，使可興奮細胞產(chǎn)生和傳導(dǎo)動作電位。目前已確定VGSC 的α 亞基有9 種，即Nav1.1～Nav1.9[1]。SCN1A基因編碼鈉離子通道α1亞基（Nav1.1）與人類一系列疾病相關(guān)。2000年首次報道SCN1A基因與癲癇發(fā)病有關(guān)，目前其已被認為是最重要的致癇基因之一[2]。

SCN1A基因定位于染色體2q24.3，包含26個外顯子，編碼的Nav 1.1 是一條包含2 009 個氨基酸的肽鏈跨膜鑲嵌形成的三級結(jié)構(gòu)，其變異所致疾病呈常染色體顯性遺傳。Nav 1.1 由4 個同源的跨膜結(jié)構(gòu)域（DⅠ～DⅣ）組成，每個結(jié)構(gòu)域包括6個相互連接的跨膜α螺旋片段（S1～S6）。第5螺旋（S5）和第6螺旋（S6）之間的連接片段呈袢狀，稱為孔袢（pore loop，P loop），從細胞膜外側(cè)進入膜內(nèi)，與S5和S6跨膜螺旋片段共同構(gòu)成鈉離子通道的選擇性孔道。每個結(jié)構(gòu)域的第4螺旋片段（S4）含有攜帶正電荷的氨基酸殘基，可感受細胞膜電位的變化，為鈉通道的電壓感受器[3]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Nav1.1主要表達于胞體和樹突，也可表達在某些中間神經(jīng)元的軸突起始段，對動作電位的產(chǎn)生和傳播有十分重要的作用，且與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育相關(guān)[4]。

迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過1 900 種SCN1A基因變異類型（human gene mutation database 2020.3）。SCN1A基因致病性變異導(dǎo)致的癲癇表型范圍廣泛，輕者可表現(xiàn)為遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥（genetic epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+），重者可表現(xiàn)為Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）或SCN1A基因相關(guān)早發(fā)性發(fā)育性癲癇腦?。╠evelopmental and epileptic encephalopathies，DEEs），還包括肌陣攣-失張力癲癇（myoclonic-atonic epilepsy，MAE)、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作（epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS）、Panayiotopoulos綜合征等表型[5-6]。

1 SCN1A基因相關(guān)癲癇的發(fā)病機制

有關(guān)SCN1A基因變異引起通道功能改變的研究始于異源表達系統(tǒng)。將癲癇相關(guān)的SCN1A變異基因轉(zhuǎn)染到非洲爪蟾卵母細胞株，或人類胚胎腎細胞系株（HEK 或tsA201），利用膜片鉗技術(shù)記錄鈉通道電流的改變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SCN1A基因致病性變異可以影響鈉通道的電流大小、通道激活、通道失活和通道恢復(fù)等特性，導(dǎo)致鈉通道出現(xiàn)不同的生理性改變，包括功能缺失（loss of function，LOF）、部分功能缺失（partial loss of function，pLOF）、興奮性降低（decreased excitability，DE）、功能獲得（gain of function，GOF）、興奮性增強（increased excitability，IE）、混合性功能缺失-獲得改變（gain and loss of function，G-LOF）[7]。不同的鈉通道改變與臨床表型相關(guān)，GEFS+更常見較溫和的改變，例如IE、DE、pLOF 或GOF；而DS 更多見G-LOF 和LOF 等嚴重的改變[8]。此外，在細胞模型中還發(fā)現(xiàn)，基因變異可影響通道復(fù)合物向質(zhì)膜的運輸，降低細胞表面鈉離子通道的表達，從而影響鈉通道的電流[9]。研究發(fā)現(xiàn)，截短變異（包括無義變異和移碼變異）可導(dǎo)致終止密碼子提前出現(xiàn)，產(chǎn)生無義密碼子介導(dǎo)的mRNA降解，誘導(dǎo)mRNA降解，在翻譯過程中不能形成完整的蛋白，而是形成無功能的截短蛋白，使鈉通道數(shù)量不足而不能維持其正常功能[10]。同時，在真核細胞內(nèi)還存在通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解功能異常的蛋白，控制蛋白質(zhì)質(zhì)量的機制，最終也減少截短蛋白在細胞膜上的表達水平[11]。然而，如果截短變異蛋白能夠逃避上述兩種降解機制，表達異常變異蛋白，通過與野生型蛋白競爭β亞基，對鈉通道產(chǎn)生顯性負效應(yīng)，也可干擾剩余正常鈉通道的生理功能。隨著誘導(dǎo)多能性干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）技術(shù)的日漸成熟，目前已經(jīng)能研究癲癇患者獨特基因組變異引起的通道功能障礙。iPSCs 技術(shù)通過誘導(dǎo)癲癇患者體細胞為iPSCs，進一步定向分化成神經(jīng)元并用電生理方法分析SCNIA基因變異對鈉離子通道功能的影響，并可進行轉(zhuǎn)錄水平的研究，如探究組蛋白修飾和細胞周期調(diào)控途徑中的調(diào)節(jié)因子，為實現(xiàn)癲癇個體化研究和治療提供基礎(chǔ)[12]。

對攜帶有SCN1A變異基因動物模型的研究彌補了體外研究不能充分模擬體內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的局限性。迄今為止，絕大部分的動物模型研究認為，SCN1A基因變異選擇性損害皮層高表達Nav1.1的抑制性γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中間神經(jīng)元，使其電流密度減小，產(chǎn)生動作電位的能力下降，降低GABA 能神經(jīng)元的抑制作用，而不影響興奮性椎體神經(jīng)元的鈉電流密度，從而引起大腦內(nèi)興奮和抑制作用失衡，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。因此，GABA能中間神經(jīng)元的Nav1.1通道輕度損傷，可導(dǎo)致較輕的癲癇表型如GEFS+；而Nav 1.1 通道功能完全（或接近完全）喪失，可嚴重影響GABA 能中間神經(jīng)元的抑制作用，導(dǎo)致DS等嚴重癲癇表型[4]。但最新研究發(fā)現(xiàn)，在攜帶有SCN1A變異基因的功能缺失DS小鼠模型中，丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元的鈣激活鉀通道SK2選擇性下調(diào)，導(dǎo)致SK 電流降低，從而使丘腦GABA 能神經(jīng)元表現(xiàn)出內(nèi)在興奮性增強和超極化后的反彈性爆發(fā)放電，導(dǎo)致丘腦網(wǎng)絡(luò)過度興奮，促進DS 中的非驚厥性癲癇發(fā)作。因此可推測DS中，并非所有的抑制性神經(jīng)元都會出現(xiàn)興奮性降低，而通過補償表達SK2通道可以治療DS中的非驚厥性癲癇發(fā)作[13]。

2 SCN1A基因相關(guān)癲癇的臨床表現(xiàn)

SCN1A基因致病性變異相關(guān)的癲癇患者具有高度臨床異質(zhì)性，除可表現(xiàn)出從良性到嚴重的一系列癲癇表型譜外，還可導(dǎo)致認知發(fā)育障礙、注意力缺陷多動障礙、孤獨癥樣表現(xiàn)、癲癇性猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）、步態(tài)障礙、共濟失調(diào)、睡眠障礙及內(nèi)分泌紊亂等并發(fā)風(fēng)險[14-16]。

2.1 SCN1A基因變異與DS

DS 又被稱為嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇（severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI），是嬰兒中最常見的癲癇腦病之一。研究表明，約有80%的DS 患兒具有SCN1A基因致病性變異，其中超過90%以上是新發(fā)變異，僅有不到10%的變異遺傳自父母，但父母的臨床表型往往比較輕微，某些情況下，這些患者會在GEFS+家系背景中，以顯性方式遺傳SCN1A變異基因[17-18]。

DS 的臨床特點為嬰兒早期起病，平均發(fā)病年齡為6個月，第一次發(fā)作通常是復(fù)雜型熱性驚厥，1歲以后逐漸出現(xiàn)其他無熱驚厥發(fā)作形式，包括肌陣攣、不典型失神及局灶起源伴有意識障礙的驚厥發(fā)作。如果患兒未出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作，則被稱為邊緣型SMEI。發(fā)作具有熱敏感性，熱水浴、環(huán)境溫度過高和疫苗接種后發(fā)熱等?？烧T發(fā)，容易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。生后早期生長發(fā)育正常，1歲后逐漸出現(xiàn)認知、行為及運動障礙，部分患兒可出現(xiàn)共濟失調(diào)和錐體束征。癲癇發(fā)作通常呈藥物難治性，部分患兒易發(fā)生SUDEP。發(fā)病初期腦電圖表現(xiàn)多無異常，1歲以后出現(xiàn)廣泛性棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癇樣放電。頭顱磁共振成像在大多數(shù)情況下未顯示病理性結(jié)構(gòu)改變，僅部分患兒表現(xiàn)為輕微腦萎縮或海馬硬化[14-15,17,19]。

由于約有80%的DS 患兒具有SCN1A基因致病性變異，因此在國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）SCN1A基因檢測建議中指出，對于有以上臨床特點、懷疑患有DS 的患兒應(yīng)考慮盡早進行SCN1A基因檢測[20]。

2.2 SCN1A基因變異與GEFS+

GEFS+為家族性遺傳癲癇綜合征，大多數(shù)GEFS+的遺傳方式為常染色體顯性遺傳伴不完全外顯，外顯率約為70%[3]。自從在GESF+家系中發(fā)現(xiàn)SCN1A基因變異以來[2]，其傳統(tǒng)診斷是立足于整個家系中有多個成員受累，大約有20%左右的GEFS+家系可篩查出SCN1A基因變異，其中絕大多數(shù)為家族性變異[5]。但也有研究顯示，GEFS+表型患者中可出現(xiàn)SCN1A基因新發(fā)變異[21]。

GEFS+家系中可出現(xiàn)不同臨床表型，絕大部分患者的癲癇發(fā)作呈自限性或藥物容易控制。熱性驚厥（febrile seizures，F(xiàn)S）是GEFS+中最常見的表型，其次是熱性驚厥附加癥（febrile seizures plus，F(xiàn)S+），也可表現(xiàn)為嚴重的癲癇腦病DS。FS+是FS 患兒超過6 歲后仍出現(xiàn)熱性驚厥或出現(xiàn)無熱的全面性強直陣攣發(fā)作，或者表現(xiàn)為6 月齡～6 歲有熱驚厥發(fā)作后出現(xiàn)無熱的全面性強直陣攣發(fā)作[5]。此外，GEFS+表型譜還包括FS/FS+伴其他全面性發(fā)作（如FS/FS+伴失神發(fā)作、FS/FS+伴肌陣攣發(fā)作和FS/FS+伴失張力發(fā)作）、特發(fā)性全面性癲癇（如兒童失神癲癇、青少年失神癲癇和青少年肌陣攣癲癇等）、MAE、局灶性癲癇（如Panayiotopoulos綜合征、額葉癲癇和顳葉癲癇）[6,22]。

2.3 SCN1A基因變異與早發(fā)性DEEs

SCN1A基因相關(guān)早發(fā)性DEEs 有別于DS，是SCN1A基因相關(guān)癲癇表型譜中最嚴重的一種，但也更少見。到目前為止，大多數(shù)SCN1A基因相關(guān)早發(fā)性DEEs患者都攜帶同一種新發(fā)錯義變異p.Thr226Met，但也有其他一些罕見的致病性變異[23]。與DS 表現(xiàn)為LOF 不同的是，這種早發(fā)性DEEs 與GOF 有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，p.Thr 226 Met 變異通道的激活和失活曲線均呈現(xiàn)超極化偏移，同時增強了快速失活，從而使p.Thr 226 Met 變異產(chǎn)生GOF 效應(yīng)[24]。但矛盾的是，在重復(fù)性激活電位水平的電流刺激下，可導(dǎo)致p.Thr226Met模型的中間神經(jīng)元出現(xiàn)去極化阻滯和動作電位放電停止，并產(chǎn)生功能顯性負效應(yīng)，從而明顯減弱了中間神經(jīng)元的抑制作用。因此，推測這一機制可能也參與了SCN8A及SCN2A早發(fā)性嬰兒癲癇腦病的發(fā)病。

SCN1A基因相關(guān)早發(fā)性DEEs發(fā)病年齡早于DS，約在生后8～12周起病。嬰兒期出現(xiàn)偏側(cè)陣攣發(fā)作或全面性強直陣攣發(fā)作，隨后可出現(xiàn)頻繁的癲癇性痙攣發(fā)作及強直性發(fā)作，與DS 相同的是，這些患者也可出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)，但癲癇性痙攣發(fā)作在DS 中很少見。SCN1A基因相關(guān)早發(fā)性DEEs 具有嚴重的發(fā)育障礙，生后16 周就可出現(xiàn)明顯發(fā)育遲緩，且其發(fā)育障礙比DS患者嚴重；生后9周齡～20月齡可出現(xiàn)特殊的多動性運動障礙，可表現(xiàn)為舞蹈手足徐動癥、肌張力障礙和口周部肌肉痙攣。腦電圖最初正常，但隨后出現(xiàn)廣泛性棘慢波和多灶性癇樣活動[5,23]。

2.4 SCN1A基因變異與EIMFS

EIMFS 的主要致病基因是KCNT 1，但國內(nèi)外研究均在EIMFS 患者中發(fā)現(xiàn)SCN1A基因致病性變異。近期對135例EIMFS患兒的研究發(fā)現(xiàn)，SCN1A基因是EIMFS 患兒第三常見的基因變異類型[25]。其中國內(nèi)報道的2例SCN1A基因變異者發(fā)作均有熱敏感特點，但不如DS 的熱敏感突出[26]。因此，建議EIMFS 患兒行KCNT1基因檢測的同時也進行SCN1A基因檢測。

EIMFS 主要于生后6 個月內(nèi)起病，平均發(fā)病年齡為生后2月齡。其特征是頻發(fā)的、游走性的、多種類型的局灶性發(fā)作。發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)為多灶性起源的局灶性發(fā)作；EIMFS的游走性表現(xiàn)為發(fā)作和放電從一側(cè)大腦半球轉(zhuǎn)移到另一側(cè)半球。絕大部分患兒有嚴重的智力、運動發(fā)育障礙。

2.5 SCN1A基因變異與SUDEP

SUDEP 是癲癇患者死亡的重要原因之一，癲癇發(fā)作持續(xù)時間長、發(fā)作頻率高等與SUDEP 的發(fā)生率具有相關(guān)性。包括人體研究和動物模型研究發(fā)現(xiàn)，呼吸、心臟和大腦這三個區(qū)域的功能改變可能是導(dǎo)致SUDEP的關(guān)鍵因素[27]。對10例嬰兒猝死綜合征患者進行外顯子組測序，確定2例具有SCN1A基因變異并伴有海馬異常，但既往均無癲癇發(fā)作史；此外功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這2 例SCN1A基因變異者都表現(xiàn)為pLOF，有鈉通道功能改變，提示SCN1A基因變異和嬰兒猝死綜合征之間的新型關(guān)聯(lián)[28]。

在對攜帶SCN1 A基因變異的小鼠試驗中觀察到小鼠心室肌細胞鈉電流密度增加兩倍，動作電位持續(xù)時間延長，導(dǎo)致QT間期延長及節(jié)律異常，因此一些小鼠出現(xiàn)自發(fā)性死亡[29]。提示SCN1A基因變異和心率/節(jié)律異常之間可能存在相關(guān)性，從而導(dǎo)致SUDEP。但考慮到Nav1.1在心臟組織中不表達，提示SCN1A基因變異者的心臟功能障礙可能是中樞介導(dǎo)的。有研究認為，癲癇電活動擴散到腦干心血管中樞，導(dǎo)致癲癇發(fā)作后的心動過緩和心臟停搏是發(fā)生SUDEP 的一種可能機制。此外，癲癇持續(xù)狀態(tài)后顱內(nèi)壓增高引起庫欣反應(yīng)，從而導(dǎo)致心動過緩也可能進一步加重癲癇發(fā)作后的心肺功能不全[30]。另一項SCN1A基因敲除小鼠的研究表明，強直陣攣發(fā)作可引起副交感神經(jīng)活動增強，從而導(dǎo)致致死性心動過緩及心室電生理功能障礙，表明SCN1A基因變異者的心臟功能障礙可能是中樞介導(dǎo)引起的[31]。此外，SCN1A基因變異患兒癲癇發(fā)作產(chǎn)生的致命性腦水腫也是SUDEP的原因之一。癲癇發(fā)作可引起鈉離子和鈣離子流入神經(jīng)元，發(fā)作后的神經(jīng)元缺氧、能量耗竭會進一步促進鈉離子和鈣離子的積累，引起細胞毒性腦水腫，而這一級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元腫脹、死亡，影響血腦屏障的完整性，最終導(dǎo)致腦疝和心肺衰竭，引起SUDEP[30]。

3 基因變異類型與癲癇表型的相關(guān)性

SCN1A基因變異類型多樣，近期有研究總結(jié)1 800 多個SCN1A基因變異類型，依次為錯義變異48.1%、移碼變異23.6%、無義變異10.0%、剪切位點變異9.4%、大片段缺失/重復(fù)6.6%、小片段缺失/插入1.7%，余約0.6%為復(fù)雜基因組重排[17]。SCN1A基因相關(guān)癲癇的臨床表型具有高度異質(zhì)性，其中影響癲癇表型的重要因素包括變異的位置及類型、變異引起的鈉通道功能改變類型以及修飾基因的作用等。普遍認為，位于鈉通道核心區(qū)（S 4～S 6）的錯義變異大多表現(xiàn)為較嚴重的癲癇表型，而位于核心區(qū)之外的錯義變異大多數(shù)表現(xiàn)為GEFS+等較輕表型；截短變異及大片段缺失/重復(fù)等嚴重變異類型表現(xiàn)為嚴重的癲癇表型，但截短變異導(dǎo)致的功能缺陷也取決于其所在的位置，位于遠端外顯子的截斷變異并不會導(dǎo)致鈉通道完全的功能喪失，仍可產(chǎn)生部分鈉電流，因此癲癇表型相對較輕[8,17]。對于剪切位點變異，固有剪切位點變異（位于外顯子上游-1～-2 bp，或外顯子下游+1～+2 bp 位置的變異）由于其破壞了固有的剪切位點，導(dǎo)致外顯子完全不識別，致病性最強；可變剪切序列變異（位于外顯子上游-14～-3 bp 以及下游+3～+9 bp的突變），可以減弱或增強外顯子識別，從而可能導(dǎo)致正常剪切和異常剪切共存；而遠離外顯子的深部內(nèi)含子區(qū)域的變異可能通過激活潛在的剪切受體或者供體位點，或破壞原有的剪切位點而導(dǎo)致異常外顯子剪切，致病性相對較弱[32]。最新研究發(fā)現(xiàn)，某些區(qū)域的內(nèi)含子變異會影響剪切過程，導(dǎo)致內(nèi)含子序列外顯化，生成原本應(yīng)該被剪切的毒性外顯子（poison exon），這些有害的外顯子翻譯后可導(dǎo)致截短蛋白形成，也可出現(xiàn)DS等較嚴重表型[33]。雖然SCN1A基因變異類型會影響癲癇的臨床表型，但也有研究發(fā)現(xiàn)，相比于基因變異類型，起病年齡更有助于預(yù)測預(yù)后，生后6月齡內(nèi)起病大多發(fā)展為癲癇腦病，而隨著起病年齡延后，其發(fā)展為DS的風(fēng)險降低[34]。此外，早期出現(xiàn)多種形式的發(fā)作類型，尤其是肌陣攣發(fā)作或失神發(fā)作，已被證明與預(yù)后不良相關(guān)[35]。

SCN1A基因變異患者中存在嵌合體現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)7.5%有癥狀的新發(fā)SCN1A基因相關(guān)癲癇患者為合子后變異的嵌合體，其臨床表型相對較輕微[36]。此外，出現(xiàn)癲癇發(fā)作的可能性及其嚴重程度與嵌合體變異等位基因比例有關(guān)。對于DS患者親代SCN1A基因嵌合體的研究發(fā)現(xiàn)，在表型最重的癲癇或FS+患者中，變異等位基因占比均＞20%；在表現(xiàn)為FS或無熱驚厥患者中，變異等位基因占比為6.3%～27.4%，而無癥狀攜帶者的變異等位基因占比為1.7%～23.9%[37]。提示嵌合體現(xiàn)象是SCN1A基因相關(guān)癲癇嚴重程度的一個重要調(diào)節(jié)因素。隨著基因檢測技術(shù)敏感性的提高，越來越多的證據(jù)表明，既往診斷為新發(fā)變異的患者實則由SCN1A基因變異嵌合體父母遺傳而來，其比例可高達7%～10%[17]。因此，對于新發(fā)SCN1A基因變異者，應(yīng)警惕其父母一方為嵌合體變異，尤其是普通測序無法檢測的低頻嵌合現(xiàn)象，可通過二代測序技術(shù)及微滴數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)（droplet digital PCR，ddPCR）等對其父母進行嵌合體檢測及定量分析，其涉及復(fù)發(fā)風(fēng)險和表型預(yù)測，可為患兒家庭的遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供指導(dǎo)。

此外，SCN9A、CACNA1A、POLG和CACNB4等修飾基因的存在可能也會影響SCN1A基因變異患者的癲癇表型。家系研究發(fā)現(xiàn)，當存在有修飾基因的時候，同一位點的變異在不同家系成員中可出現(xiàn)不一致的表型，從而表現(xiàn)為外顯不全。在對一個GEFS+大家系的研究發(fā)現(xiàn)，6例攜帶SCN1A基因錯義或剪切位點變異的DS患者也攜帶有SCN9A基因變異，SCN9A基因變異可能會加劇SCN1A基因變異的嚴重程度[38]。但是，同時具有SCN1A及SCN 9 A基因缺失的DS 患兒則有較輕微的臨床表現(xiàn)[39]。其他研究也發(fā)現(xiàn)，編碼電壓依賴性鈣通道亞基的CACNA1A基因及CACNB4基因的變異，會加重SCN1A基因變異的損害，導(dǎo)致更嚴重的臨床表型[3,40]。然而，這些修飾基因是否會影響以及如何影響SCN1A基因變異的癲癇表型，仍需進一步研究。

4 SCN1A基因相關(guān)癲癇的治療

由于SCN1A基因相關(guān)癲癇的發(fā)生機制主要是鈉通道功能受損導(dǎo)致的大腦興奮和抑制的不平衡，因此，應(yīng)避免使用鈉通道阻滯劑，如苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等，這些藥物可能通過阻滯抑制性中間神經(jīng)元鈉通道的功能，進一步加重癲癇發(fā)作。可選擇增強GABA能抑制性中間神經(jīng)元作用的抗癲癇藥物，以減輕異常的興奮放電。

SCN1A基因相關(guān)癲癇的嚴重表型DS，目前國外推薦以丙戊酸和氯巴占作為一線治療藥物[41]。由于氯巴占在中國大陸尚未獲批，因此國內(nèi)將丙戊酸及托吡酯作為一線藥物，或選用氯硝西泮[42]。以上幾種藥物都可通過增強GABA 能中間神經(jīng)元的抑制性作用控制癲癇發(fā)作。左乙拉西坦、司替戊醇、唑尼沙胺可作為DS 的治療添加藥物。此外，最近的幾項大麻二酚及芬氟拉明治療DS的隨機對照試驗顯示出令人欣喜的效果，但其安全性仍需進一步驗證[43-44]。生酮飲食或迷走神經(jīng)刺激術(shù)可用于抗癲癇藥物治療無效的患兒。

除了導(dǎo)致癲癇發(fā)作外，SCN1A基因變異尚可導(dǎo)致其他一系列共患病，因此需要全面的護理以及多學(xué)科的協(xié)作，加強溝通并進行適當?shù)男睦砀深A(yù)，協(xié)助家屬對患兒進行長期規(guī)劃。出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)時，除及時止驚外，應(yīng)同時檢測心電及血氧飽和度，避免SUDEP的發(fā)生。

綜上，SCN1A基因與癲癇關(guān)系緊密，其變異所致的癲癇具有高度的臨床異質(zhì)性，盡早篩查變異基因，有助于早期診斷和治療。利用自動膜片鉗技術(shù)，可在體外研究不同變異對鈉通道功能學(xué)的影響；結(jié)合變異的性質(zhì)及生物信息學(xué)的分析數(shù)據(jù)，有助于預(yù)測癲癇的嚴重程度，幫助判斷患者的預(yù)后及指導(dǎo)個性化治療。此外，隨著反義寡核苷酸治療和基因靶向治療等的發(fā)展，將為SCN1A基因相關(guān)癲癇患者帶來更多的幫助。