薛晨 戚文章 陳玖 肖朝勇，3

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是老年期癡呆中最常見的類型，占所有老年期癡呆的60%～80%，是一種以認知功能全面衰退、伴發(fā)精神行為障礙、日常生活能力最終喪失為臨床表現的神經退行性疾病[1]。AD由多重因素引起，病因及發(fā)病機制尚不清楚。AD疾病譜主要包括主觀認知下降（subjective cognitive decline,SCD）、遺忘型輕度認知障礙（amnestic mild cognitive impairment,aMCI）、非遺忘型輕度認知障礙（non-amnesic mild cognitive impairment,naMCI）及確診AD[2]。AD疾病譜可出現與記憶等認知相關的腦網絡改變。人腦是一個高度復雜的系統(tǒng)，僅以局部網絡的改變不能很好地揭示AD疾病譜腦功能改變的機制。近年的研究[3]多從大腦網絡的全局角度來探討AD疾病譜網絡屬性的改變，采用靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）、擴散張量成像（DTI）等技術結合圖論方法來研究AD疾病譜的拓撲屬性，并發(fā)現了富人俱樂部（rich club）組織屬性。rich club組織由緊密連接的腦區(qū)組成，在全腦的信息整合及傳遞中發(fā)揮著重要作用，對認知功能有顯著影響。了解AD疾病譜中rich club組織的改變有助于揭示疾病的發(fā)病機制，對研究疾病譜的進展有重要意義。

1 rich club概述

rich club名稱來源于與社會系統(tǒng)的類比。在社會系統(tǒng)中，高度中心化的個體間通常會形成一個高度互聯(lián)的俱樂部，即rich club[4]。Colizza等[5]首次證實腦網絡中也存在rich club現象，即網絡樞紐之間的連接比其他節(jié)點的連接更加緊密，指出大腦中的rich club組織主要由頂上小葉、楔前葉、額上回、殼核、海馬及丘腦等緊密聯(lián)系的核心節(jié)點組成，也稱為大腦中樞。Sporns等[6]提出這些核心節(jié)點對信息協(xié)調起著關鍵作用，為大腦網絡的拓撲結構提供重要信息，進一步證實了rich club組織的存在。Collin等[7]將腦網絡節(jié)點定義為rich club節(jié)點和外周節(jié)點，并將節(jié)點之間的連接分為3級連接，包括rich club節(jié)點之間的rich club連接、rich club節(jié)點與外周節(jié)點之間的支線連接以及外周節(jié)點之間的局部連接。

腦網絡rich club組織主要是根據節(jié)點度、介數中心度和連接密度等3種指標來定義的[8]。目前最常用的是按照節(jié)點度定義，將節(jié)點度按高低順序排序，節(jié)點度排名前15%對應的腦區(qū)定義為rich club腦區(qū)[9-10]。既往研究[11]表明，神經精神類疾病發(fā)生病變的腦區(qū)并非等概率地分布于全腦網絡，而是更易發(fā)生于rich club組織及其節(jié)點，可能是由于rich club腦區(qū)連接更強，因而受損概率更高；此外rich club腦區(qū)可能更易受到氧化和代謝的影響。值得注意的是，rich club腦區(qū)受損會影響全局網絡效率，影響網絡之間的信息交流[12]。在AD、腦小血管病、額顳葉膠質瘤、精神分裂癥等疾病中均發(fā)現rich club組織的存在，并且受到不同程度的損壞；rich club組織的破壞與病人的認知功能改變明顯相關[12-14]。因此，rich club組織的改變模式或許可以作為AD疾病譜潛在的生物學標志及判斷早期病人的干預治療療效的重要標準[15]。

2 AD疾病譜的rich club組織損害

AD疾病譜中的SCD是指病人主訴記憶力下降，而認知評估表現為正常水平；aMCI是指情節(jié)記憶受損的輕度認知障礙；naMCI是指情節(jié)記憶功能保留，其他認知功能受損的輕度認知障礙；AD疾病譜被認為是廣泛的失連接綜合征。研究[16]表明AD疾病譜在大腦結構未檢出病變時，大腦網絡已經出現顯著變化。rich club組織在全腦信息傳遞中起關鍵作用，因而在AD疾病譜中的研究變得尤為重要。

早期研究主要是針對AD，Lee等[17]利用DTI結合圖論方法研究發(fā)現，AD病人的rich club節(jié)點與正常對照組的相比明顯受到破壞，主要集中于左側額葉及顳中區(qū)，且rich club節(jié)點的數量較對照組明顯減少。Dai等[18]基于rs-fMRI及DTI分別構建功能及結構網絡發(fā)現，AD病人的rich club節(jié)點數減少，認為連接更強的rich club節(jié)點在大腦網絡中相對更加穩(wěn)定。Yan等[9]發(fā)現AD病人rich club組織破壞，rich club節(jié)點之間的結構連接減少。這些研究均表明AD病人的rich club組織受到破壞。

近年來，為了更好地揭示早期疾病譜的發(fā)病機制，研究者們轉向AD臨床前疾病譜的rich club組織的研究。Shu等[11]采用DTI研究SCD病人的腦結構網絡改變，發(fā)現SCD病人的rich club、支線及局部連接強度均明顯低于正常對照組。Yan等[9]采用DTI構建結構網絡發(fā)現，SCD的支線連接及局部連接強度均較正常對照組減低，但rich club連接強度相對穩(wěn)定。盡管研究結果不完全一致，但都證明了AD疾病譜在癥狀出現前就已經出現網絡改變，而結果的不一致可能是由于對rich club的定義不同。此外，aMCI病人rich club組織的3級連接強度均可發(fā)生改變[9]。一項縱向研究[19]根據病人是否轉化為AD，將基線期aMCI分為轉化型aMCI和穩(wěn)定型aMCI，研究發(fā)現轉化型aMCI的rich club、支線及局部連接強度均下降；而穩(wěn)定型aMCI的rich club和局部連接強度下降，但支線連接強度保持穩(wěn)定，這對于臨床早期預測aMCI是否轉化為AD具有重要意義。

由此可見，AD疾病譜的rich club組織所受到的不同程度損害對于疾病診斷、預后評估具有重要價值。Jones等[20]提出AD疾病譜中存在級聯(lián)網絡障礙，即開始于局部過載，然后轉移到其他顯著連接的腦區(qū)，最終導致廣泛的網絡損害，表明rich club組織可能參與AD疾病譜的病理生理變化。

3 rich club組織與認知功能改變的關系

研究[21]表明腦網絡連接與認知狀態(tài)之間存在密切的聯(lián)系，腦網絡拓撲結構的改變與正常認知發(fā)展有關，而認知功能障礙可能由大腦網絡的異常連接引起。這可能是由于rich club組織的3級連接網絡中斷會嚴重影響全局網絡效率，影響網絡間信息傳遞，并對認知功能有顯著影響[5]。Baggio等[22]證實rich club連接與注意力及執(zhí)行功能有不同程度的關聯(lián)，而與視覺空間及感知功能無明顯相關。近年也有研究[10]發(fā)現支線連接強度的改變與SCD、aMCI的聽覺詞語延遲回憶-延遲評分下降顯著相關，而聽覺詞語延遲回憶-延遲評分是臨床診斷AD疾病譜的重要量表之一，可以預測AD的轉化。最重要的是，rich club組織的核心區(qū)域是默認模式網絡（default mode network,DMN），DMN是大腦處于靜息態(tài)時相互聯(lián)系并且具有強大而穩(wěn)定的代謝活性的腦區(qū)，是大腦最基礎、最重要的網絡之一，其介導多種認知功能，主要負責對內外環(huán)境的檢測、自我內省、情景記憶的提取等[23-25]。綜上所述，rich club組織的3級連接與認知存在關聯(lián)，有利于揭示疾病的病理，但相關機制仍需研究驗證。

4 rich club組織對AD疾病譜的診療價值及展望

目前AD疾病譜的病因不明、發(fā)病機制不清，且尚無有效的根治措施，因此早期診斷與及時干預是延緩AD進展的關鍵舉措。臨床常用結構MRI通過海馬體積改變及臨床表現來判斷AD疾病譜的病情，但腦結構損傷出現10～15年前可能就已經出現了腦網絡連接的改變[16]。rs-fMRI能夠通過血氧水平改變產生的MR信號變化來反映腦區(qū)活動狀況，能夠反映腦區(qū)之間功能連接的改變；DTI可以顯示腦白質神經纖維束走行和損害程度。因此，聯(lián)合結構MRI和功能MRI能夠全面分析腦灰質及白質連接、皮質厚度改變，從而可判斷病情和預后，這在AD疾病譜的診斷中具有很高的應用價值[26-29]。

rich club組織在臨床應用中可能具有極大的潛力，對于AD疾病譜的診斷及鑒別、預測AD轉換都有重要價值，在未來的藥物及經顱磁刺激等治療中也有評判療效的作用，其可作為重要的生物學標志。目前已經發(fā)現rich club組織屬性的改變可以動態(tài)反映AD疾病譜的進展，但由于對rich club組織的研究仍停留在小樣本階段，且主要針對AD，對臨床前AD疾病譜的研究尚少。此外，研究主要聚焦于rich club組織整體，對于每個節(jié)點在疾病進展中發(fā)揮的主次作用及臨床意義尚不清楚。SCD、MCI疾病的異質性，評分標準的不統(tǒng)一，以及影像質量及參數的不一致都使得研究結果有待于進一步驗證。未來仍需要對AD疾病譜病人的rich club組織進一步分析，并結合結構和認知來探討疾病譜的病理改變，為更好地給病人提供干預治療方案提供參考。