龐 艷 林芳初 李 嬡 周 榮 寧佳惠 邱 敏 涂素華

(1 西南醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：1781235626@qq.com；2 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科，四川省瀘州市 646000)

【提要】 母乳喂養(yǎng)是新生兒的最佳喂養(yǎng)方式，泌乳啟動成功與否是影響母乳喂養(yǎng)率的主要原因之一。目前我國泌乳啟動延遲發(fā)生率較高，本文將從泌乳啟動機制、母乳生物標(biāo)志物及其檢測方法、母乳生物標(biāo)志物(主要包括乳糖、檸檬酸鹽、總蛋白、鈉等)預(yù)測泌乳啟動研究及其對護理工作的啟示等方面進行綜述，以期為國內(nèi)開展相關(guān)研究提供依據(jù)。

母乳喂養(yǎng)是新生兒的最佳喂養(yǎng)方式，也是本能哺育行為。即便是在母嬰均正常的情況下，仍有很大一部分母親因擔(dān)憂自己母乳量不足而部分或全部放棄母乳喂養(yǎng)[1-2]。母嬰分離者也會因未設(shè)立預(yù)期喂養(yǎng)目標(biāo)而發(fā)生相似的情況，這與泌乳啟動延遲有關(guān)，而泌乳啟動延遲是早期終止母乳喂養(yǎng)的重要因素之一[3]。目前我國泌乳啟動延遲發(fā)生率為9.8%～33.8%[4-6]，因此泌乳啟動相關(guān)問題值得進一步探討。目前國內(nèi)外關(guān)于泌乳啟動的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)相關(guān)研究也較少。臨床上將產(chǎn)后72 h內(nèi)產(chǎn)婦自感乳房充盈并伴乳汁流出定義為泌乳啟動[7]，之后泌乳量增加，產(chǎn)后96 h左右趨于穩(wěn)定[8]。若產(chǎn)婦在結(jié)束分娩72 h之后才出現(xiàn)乳房脹滿或充盈感則定義為泌乳啟動延遲[9]。此定義方法存在產(chǎn)婦感知主觀性，且在不同產(chǎn)次、高低危產(chǎn)婦中存在差異[10-11]。現(xiàn)有的測量泌乳啟動的“金標(biāo)準(zhǔn)”稱重法存在對精確度要求高、價格較昂貴、不適用于廣泛的人口學(xué)研究等不足[12]。國外已有研究[13]證實，母乳中的某些生化指標(biāo)(如乳糖、檸檬酸鹽、總蛋白、鈉)能夠預(yù)測泌乳啟動，以便提前采取措施預(yù)防泌乳啟動延遲。本文就母乳生物標(biāo)志物在泌乳啟動測定中的應(yīng)用研究進展進行綜述，為國內(nèi)開展相關(guān)研究提供參考。

1 泌乳啟動機制

自妊娠16周開始，少量分泌細(xì)胞被激活，乳腺組織開始分化，分泌含有免疫活性的初乳，直至產(chǎn)前，此階段為泌乳Ⅰ期(分泌分化期)，其全過程由內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控，涉及增殖激素(雌激素、孕酮、泌乳素、催產(chǎn)素)及代謝激素(人類生長激素、糖皮質(zhì)激素及生長激素)；產(chǎn)婦分娩后因胎盤娩出，體內(nèi)胎盤泌乳素、雌激素、黃體酮水平降低，大部分泌乳細(xì)胞被激活，泌乳量增加，此階段為泌乳Ⅱ期(分泌激活期)[14]。泌乳啟動是泌乳Ⅰ期過渡到泌乳Ⅱ期的階段，這一過程與乳腺上皮細(xì)胞旁通路有著密切的關(guān)系。在乳腺中，相鄰上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白在乳汁生成過程中形成，圍繞在每個內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的頂端邊緣，可幫助乳腺上皮細(xì)胞形成一個狹窄的、連續(xù)的密封環(huán)境，并通過乳腺上皮細(xì)胞旁通路調(diào)節(jié)物質(zhì)的運動[15]，表現(xiàn)為從妊娠期的高滲透性上皮到泌乳期的緊密上皮，再到斷奶或炎癥期間再次開放的連接復(fù)合體[16]，對保護乳腺上皮細(xì)胞的三維結(jié)構(gòu)具有重要作用，也是維持乳汁分泌的關(guān)鍵。泌乳Ⅰ期階段，形成乳腺腺泡的乳腺上皮細(xì)胞之間存在較大間隙，此時血液中的大分子物質(zhì)可通過間隙進入腺泡組織形成初乳，但因體內(nèi)孕激素水平高，故乳汁量少。產(chǎn)婦產(chǎn)后在催產(chǎn)素的催化下，乳腺上皮細(xì)胞旁通路關(guān)閉，使乳汁分泌到乳腺管中，這對之后的乳汁分泌、確保足夠的泌乳量及維持泌乳至關(guān)重要[17-18]。當(dāng)哺乳期任一階段泌乳量下降到基線泌乳量的66%以下時，乳腺上皮細(xì)胞旁通路會再次開放[19]。乳腺上皮細(xì)胞旁通路關(guān)閉障礙會影響乳汁合成，已有研究證實某些危險因素如初產(chǎn)婦、肥胖、超重、早產(chǎn)及圍生期并發(fā)癥等與乳汁分泌激活受損有關(guān)[20-22]。泌乳不足多發(fā)生在產(chǎn)后2周，這一時期的泌乳量能預(yù)測長期泌乳結(jié)果，如純母乳喂養(yǎng)率降低、早期非計劃斷奶[23]。早期泌乳啟動延遲或失敗會導(dǎo)致泌乳量不足，致使過早中斷母乳喂養(yǎng)。

2 母乳生物標(biāo)志物的研究

研究顯示，從分娩至乳汁分泌激活期間，母乳生物標(biāo)志物濃度會發(fā)生一系列可預(yù)測的變化，主要包括乳糖、檸檬酸鹽、總蛋白、鈉[24]。已有研究表明，初乳生物標(biāo)志物的變化可以用于衡量泌乳成功與否的指標(biāo)[8,25-26]。乳糖、檸檬酸鹽、總蛋白和鈉通過細(xì)胞外途徑參與乳汁的合成與分泌，正常狀態(tài)下其濃度變化表現(xiàn)為乳糖及檸檬酸鹽濃度增加，鈉及總蛋白濃度降低，于產(chǎn)后8 d左右這四種物質(zhì)的濃度趨于平穩(wěn)[27]。這不僅反映了乳汁合成速率的上調(diào)，也是乳腺上皮細(xì)胞旁通路緊密連接蛋白關(guān)閉的結(jié)果。為了驗證自然狀態(tài)下乳腺組織的功能狀態(tài)，部分研究對各個生物標(biāo)志物的正常參考范圍進行了界定，以期為早期識別潛在異常、診斷疾病及評價治療提供依據(jù)。Kulski等[28]指出，從產(chǎn)后第1天到第5天四種生物標(biāo)志物的含量變化為乳糖90～160 mmol/L、檸檬酸1.0～5.0 mmol/L、總蛋白10～40 g/L、鈉10～60 mmol/L。Watkins[29]發(fā)現(xiàn)，分娩前尿乳糖濃度急劇上升，機制在于乳腺中乳糖生產(chǎn)和分泌的上調(diào)，以及乳腺上皮細(xì)胞旁通路的激活。泌乳分泌激活階段，尿乳糖濃度下降意味著乳腺上皮細(xì)胞旁通路的關(guān)閉，故尿乳糖的濃度變化也間接反映乳腺上皮細(xì)胞旁通路的開放與閉合情況[30]。但由于24 h尿液樣本收集與分析的不便，該方法目前并未在泌乳啟動的相關(guān)研究與實踐中普及。Lai等[31]認(rèn)為，鈉鉀比可作為另一個乳汁分泌激活的標(biāo)志物，因其抵消了在使用不同采樣方法時乳汁中水和脂肪層比例的變化，使鈉的波動標(biāo)準(zhǔn)化。胎兒出生后，鈉鉀比>2.0，隨著緊密連接蛋白的關(guān)閉，鈉濃度下降，鈉鉀比隨之下降。鈉鉀比已被用于確定泌乳階段，即鈉鉀比≥2.0為初乳，0.6≤鈉鉀比<2.0為過渡乳，鈉鉀比<0.6為成熟乳，這反映了哺乳過程中人乳轉(zhuǎn)錄組的變化，因此使用鈉鉀比被認(rèn)為比使用產(chǎn)后時間定義泌乳階段更為準(zhǔn)確[32-33]。

3 母乳生物標(biāo)志物的測定

雖有研究顯示泌乳Ⅱ期啟動之后母乳生物標(biāo)志物濃度在1 d之內(nèi)并無變化[28]，然而多數(shù)研究仍在1 d內(nèi)采集兩次母乳進行混合后檢測，將兩次母乳置于無菌注射器或聚丙烯容器中等量混合，采集乳汁間隔時間常為12 h或早晚各1次，采集量為0.2～1.0 mL，并置于-20℃冰箱中保存直至分析[23,34-36]。分析前在室溫下對母乳樣本進行解凍、離心、脫脂，再采用相應(yīng)的方法檢測母乳生物標(biāo)志物。Arthur等[8]詳細(xì)描述了四種母乳生物標(biāo)志物的測量方法，即乳糖的測量多采用酶促分光度法，且其有效性已被高效液相色譜法驗證[34]；檸檬酸鹽使用1.47 M三氯乙酸沉淀蛋白試劑盒進行測量；總蛋白使用Bio-Rad蛋白檢測試劑盒進行測量；鈉離子采用火焰光度計進行測量。查閱文獻[31]發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于鈉含量的測量方法不再局限于單一的火焰光度分析法，還有原子吸收光譜法、離子色譜法、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法和電感耦合等離子體質(zhì)譜法。但這些技術(shù)需要配備危險的化學(xué)品、適配的實驗室設(shè)施和高技能的操作人員，且成本高、檢測結(jié)果不是即時可得。最新研究表明，小型便攜式離子選擇電極探針使用方便，可提供即時結(jié)果。且與以往方法比較，其檢測母乳中與乳腺分泌激活相關(guān)的鈉鉀濃度變化準(zhǔn)確性高[31]。故該方法有望用于床旁監(jiān)測母乳生物標(biāo)志物—鈉鉀濃度，盡早識別泌乳啟動信號，及時糾正泌乳延遲。

4 生物標(biāo)志物預(yù)測泌乳啟動

4.1 臨床實踐 眾所周知，產(chǎn)婦產(chǎn)后第2周的產(chǎn)奶量可以預(yù)測第6周的產(chǎn)奶量，故產(chǎn)后兩周對于建立良好的泌乳量供應(yīng)關(guān)系至關(guān)重要。目前關(guān)于母乳生物標(biāo)志物的研究多集中于分析吸乳器依賴型或早產(chǎn)兒母親的泌乳啟動及母乳中鈉含量或鈉鉀比的臨床應(yīng)用[22-23,34-35]。Humenick等[37]指出，母乳中鈉含量正常下降是成功泌乳的高度預(yù)測指標(biāo)，而鈉含量持續(xù)處于高水平往往意味著泌乳功能受損和泌乳失敗。產(chǎn)后第1周鈉鉀比也已被證明是有效的、能用于預(yù)測母乳喂養(yǎng)時間的生化指標(biāo)[38-39]?，F(xiàn)有研究中關(guān)于鈉含量高水平的判定標(biāo)準(zhǔn)仍不一致，分別為>16 mmol/L[39]、>18 mmol/L[37-38]，該差異可能與生化檢測方法、研究對象、樣本收集時間與方法、母乳樣本量大小的不同有關(guān)。Filteau等[40]將鈉鉀比<0.6定義為正常，0.6～1為略有升高，>1為非常高，這與Aryeetey等[41]及Neville等[32]的研究結(jié)果一致。此外，目前關(guān)于鈉含量或鈉鉀比的研究不僅局限于泌乳啟動的評估，這兩者還與產(chǎn)后焦慮抑郁、乳腺炎的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)[42-44]。在臨床實踐中，建議使用鈉鉀比對母乳分泌激活或其他疾病進行預(yù)測，以早期確定相應(yīng)干預(yù)措施。

4.2 可行性分析 Hoban等[34]對產(chǎn)后14 d內(nèi)早產(chǎn)兒母親泌乳量與四種生物標(biāo)志物同時進行測定，發(fā)現(xiàn)正常表達(dá)的各母乳生物標(biāo)志物的種類和產(chǎn)后第3天、第5天的泌乳量之間存在劑量反應(yīng)的正相關(guān)關(guān)系，但在其他時間段內(nèi)，正常表達(dá)的母乳生物標(biāo)志物種類與泌乳量變化并不一致。另外并不是所有研究都對四種標(biāo)志物進行全部測量，部分研究多集中于鈉含量或鈉鉀比的測量[11,31,37,39,42]。因此，雖然母乳生物標(biāo)志物對泌乳啟動具有較高的預(yù)測價值，但在臨床實踐中仍然不確定是否需要全部測定，也不確定哪些參數(shù)應(yīng)該用來解釋生物標(biāo)志物，這將是下一步研究的突破點。此外，由于實驗室分析技術(shù)可操作性有限、實驗成本高以及在產(chǎn)后早期需要頻繁取樣，母乳生物標(biāo)志物在泌乳啟動延遲的風(fēng)險人群中使用的可能性低。使用母乳生物標(biāo)志物作為分泌激活的測量手段，為臨床研究和實踐帶來了希望，但還需要進行更多的研究確定四種生物標(biāo)志物的正常值范圍，并探究哪些生物標(biāo)志物對低危人群和高危人群的泌乳問題預(yù)測性最佳。

5 對護理工作的啟示

泌乳啟動成功與否是影響母乳喂養(yǎng)的主要原因之一，故臨床研究有必要關(guān)注泌乳的正常啟動、危險因子的識別和干預(yù)措施等。一篇最新的關(guān)于測量泌乳啟動研究工具的綜述中提出了“分泌激活測量與母嬰風(fēng)險匹配”的三級模型[13]，即正常健康母親的泌乳啟動可用自感生理性乳房腫脹進行預(yù)測；泌乳啟動延遲高危人群如晚期早產(chǎn)兒的母親可用泌乳量的變化進行預(yù)測；對吸乳器依賴型或新生兒重癥監(jiān)護病房早產(chǎn)兒母親，則建議用母乳生物標(biāo)志物對泌乳啟動進行監(jiān)測。該研究還指出，測量方法的準(zhǔn)確性和可行性之間呈反向關(guān)系，然而目前臨床上尚不能做到對泌乳啟動的精確測量。上述研究提示，在臨床護理工作中，護理人員需辨別臨床對象的特征，再根據(jù)低危或高危級別選擇相應(yīng)的泌乳啟動預(yù)測方法。測量鈉含量或鈉鉀比的小型便攜式離子選擇電極探針操作簡便，故在評估或預(yù)測吸乳器依賴型或新生兒重癥監(jiān)護病房早產(chǎn)兒母親泌乳啟動時，建議選擇使用該方法進行床旁測量。因此護理人員可在學(xué)科要求及具備基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識的背景下，完成部分母乳生物標(biāo)志物的測量，其不僅能豐富學(xué)科內(nèi)涵，提升護理人員的工作成就感，更能節(jié)約跨科室會診的時間。

6 展 望

產(chǎn)后泌乳啟動的相關(guān)研究局限于發(fā)生不良結(jié)局后的干預(yù)，而較少涉及早期的評估。母乳生物標(biāo)志物有望作為客觀的衡量指標(biāo)，并用于床旁檢測，以識別和主動管理有泌乳啟動延遲風(fēng)險的母親。雖尚未充分與臨床實證研究相整合，但在發(fā)展轉(zhuǎn)化科學(xué)的背景下，使用母乳生物標(biāo)志物預(yù)測泌乳啟動延遲或泌乳功能受損應(yīng)成為優(yōu)先事項。在分娩后泌乳啟動的關(guān)鍵時期內(nèi)進行及時的預(yù)測，能否更有效地確保泌乳啟動的發(fā)生，仍有待國內(nèi)學(xué)者針對中國人群進行更深入的研究與驗證。