黃梓祥 李澤倫 王曉通 鐘曉剛

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院胃腸外科，南寧市 530021，電子郵箱：981888025@qq.com)

【提要】 Janus激酶2(JAK2)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)是近年來受到學(xué)者們廣泛關(guān)注的細(xì)胞內(nèi)信號通路之一，其能快速將受體收到的膜外刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而調(diào)控下游基因的表達(dá)，參與多種細(xì)胞功能和行為。隨著分子生物學(xué)研究深入，STAT3在多種癌癥中的異常激活被人們所認(rèn)識，作為STAT3主要上游激活分子，JAK2在腫瘤中的作用也逐漸受到重視。已有研究表明，JAK2/STAT3通路還參與了多種腫瘤化療耐藥的相關(guān)過程，這為解決腫瘤對靶向藥物耐藥的問題提供了新的思路。隨著伊馬替尼的臨床應(yīng)用，胃腸間質(zhì)瘤(GIST)的治療效果取得了很大改善，但仍有半數(shù)以上GIST患者因耐藥而出現(xiàn)治療失敗。針對伊馬替尼耐藥GIST，各國研究者們?nèi)栽诓粩嗯ふ医鉀Q方案，而目前對JAK2是否參與伊馬替尼耐藥所知甚少。故本文就JAK2在惡性腫瘤化療耐藥性中的作用及其在伊馬替尼耐藥GIST中的潛在價(jià)值研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Janus激酶(Janus kinase，JAK)2是JAK家族中的一員，除JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)外，其余JAK家族成員則廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中。研究表明，敲除JAK2的等位基因能導(dǎo)致胚胎致死性的造血功能缺失[1]。JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)是一條轉(zhuǎn)導(dǎo)多種細(xì)胞功能的信號通路，目前在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的STAT家族成員有7個(gè)，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT6、STAT5a和STAT5b[2]。在細(xì)胞因子(生長因子、炎癥因子)的誘導(dǎo)下，上游共有激酶JAK與細(xì)胞質(zhì)中特異性受體產(chǎn)生的優(yōu)勢位點(diǎn)融合，受體與JAK發(fā)生聚合反應(yīng)，引起JAK激酶C端的酪氨酸殘基磷酸化而發(fā)生活化；活化的JAK蛋白在細(xì)胞質(zhì)中募集信號分子STAT，并識別STAT家族蛋白的SH2功能結(jié)構(gòu)域，在SH2結(jié)構(gòu)域的幫助下，兩個(gè)STAT蛋白相互靠近、發(fā)生磷酸化并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，在細(xì)胞核內(nèi)與相關(guān)基因的啟動子結(jié)合后，直接激活靶基因，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[3]。生理情況下STAT酪氨酸磷酸化是暫時(shí)的，但在許多癌細(xì)胞及腫瘤衍生細(xì)胞中，其磷酸化處于持續(xù)激活的失控狀態(tài)[4]。許多細(xì)胞因子如干擾素家族、γ-C家族和單鏈家族可激活JAK/STAT信號通路，該通路已被認(rèn)為是與細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)乃至腫瘤發(fā)生有關(guān)的重要信號通路[5]。

1 JAK2在腫瘤耐藥性中的作用

目前已有大量研究表明，STAT3的激活在肺癌[6]、乳腺癌[7]、鼻咽癌[8]、結(jié)直腸癌[9]等許多實(shí)體瘤中很常見，是許多典型的癌基因誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的必經(jīng)過程[10]。而作為STAT3的主要上游激活分子，JAK2不僅參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，還與腫瘤的侵襲和耐藥性有關(guān)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)JAK2的表達(dá)下調(diào)致使下游分子STAT3表達(dá)下調(diào)，對腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲有明顯的抑制作用[6]。

1.1 非小細(xì)胞肺癌 肺癌是我國最常見的癌癥死亡原因，國內(nèi)外肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈快速增長。超過四分之一的非小細(xì)胞肺癌患者存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變，采用抑制劑(如厄洛替尼)可有效抑制EGFR激活并阻斷下游信號通路，但隨著治療時(shí)間增加，多數(shù)患者出現(xiàn)耐藥導(dǎo)致治療失敗[11]。研究表明，STAT介導(dǎo)的蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)活化導(dǎo)致肺癌細(xì)胞對厄洛替尼耐藥。Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)JAK2抑制劑TG101348可顯著增強(qiáng)厄洛替尼對EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖的抑制作用，其作用機(jī)制在于TG101348明顯降低了磷酸化EGFR、磷酸化STAT3和Survivin的表達(dá)。以往的研究表明，EGFR能夠上調(diào)Survivin的表達(dá)，而Survivin已被證明與非小細(xì)胞肺癌厄洛替尼耐藥有關(guān)[13]，Survivin是磷酸化STAT3和EGFR的下游激活物之一，所以JAK2抑制劑通過抑制STAT3的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)厄洛替尼對EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的抗腫瘤作用，逆轉(zhuǎn)了腫瘤對厄洛替尼耐藥性。Harada等[14]通過培育非小細(xì)胞肺癌耐藥細(xì)胞株pc-9/er3，并用JAK2抑制劑聯(lián)合厄洛替尼處理，發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞株恢復(fù)了對厄洛替尼的敏感性。由此可見，JAK2/STAT3信號通路的激活是非小細(xì)胞腫癌細(xì)胞對厄洛替尼獲得性耐藥的部分原因，而厄洛替尼與JAK2抑制劑聯(lián)合治療可以克服這一現(xiàn)象。

1.2 慢性粒細(xì)胞白血病 慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)是一種由于t(9；22)費(fèi)城染色體畸變引起的克隆性疾病。由Bcr-Abl融合基因產(chǎn)生的特定mRNA編碼異常的酪氨酸激酶活性蛋白，激活了下游多種轉(zhuǎn)錄因子和基因啟動子，從而在腫瘤的轉(zhuǎn)化和增殖中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。伊馬替尼是治療CML的一線藥物，但在治療過程中同樣不可避免出現(xiàn)伊馬替尼耐藥的問題，這可能與靜止的CML干細(xì)胞有關(guān)[15]。Okabe等[16]發(fā)現(xiàn)，單用伊馬替尼可明顯抑制Bcr-Abl陽性的白血病細(xì)胞株K562增殖，但在人骨髓基質(zhì)細(xì)胞系HS-5存在的條件下，只能達(dá)到部分抑制的作用，而在含HS-5細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中伊馬替尼聯(lián)合JAK2抑制劑TG101348則可抑制K562細(xì)胞的增殖，這是因?yàn)镠S-5細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，從而保護(hù)CML細(xì)胞不受伊馬替尼侵襲，JAK2則是這些細(xì)胞因子通路中的關(guān)鍵。有學(xué)者采用干擾RNA技術(shù)制備JAK2低表達(dá)的CML細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與空白對照組比較，JAK2低表達(dá)的CML細(xì)胞的Bcr-Abl磷酸化水平?jīng)]有降低，而采用伊馬替尼處理后Bcr-Abl的下游分子Crk-L和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)磷酸化減少，這提示JAK2參與了Bcr-Abl的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[16]。由此可知，在存在HS-5細(xì)胞的環(huán)境中伊馬替尼單藥治療無法消除靜止CML細(xì)胞，而JAK2抑制劑聯(lián)合伊馬替尼共同阻斷細(xì)胞信號通路可能是消除殘余CML細(xì)胞的一種有效的治療策略。

1.3 卵巢癌 卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)的常見癌癥，復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)后的癌細(xì)胞可能出現(xiàn)對紫杉醇耐藥，導(dǎo)致化療失敗。在卵巢癌耐藥機(jī)制中，上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換具有關(guān)鍵作用：在腫瘤炎癥性微環(huán)境中，間充質(zhì)細(xì)胞的主要成分是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，而后者可通過自分泌或旁分泌的方式分泌多種炎性細(xì)胞因子，參與卵巢癌上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換和化療的耐藥。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素6在細(xì)胞膜與相關(guān)受體結(jié)合，激活JAK2/STAT3的下游通路，從而調(diào)節(jié)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換相關(guān)基因和其他基因的表達(dá)。張晶晶[18]檢測卵巢癌細(xì)胞株OC3及紫杉醇耐藥細(xì)胞株OC3/TAX300中JAK2 mRNA和蛋白的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞株OC3/TAX300的JAK2 mRNA表達(dá)水平明顯高于敏感細(xì)胞株；采用含JAK2拮抗劑AG490的溶液對耐藥細(xì)胞株OC3/TAX30進(jìn)行培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中JAK2及STAT3的mRNA和蛋白表達(dá)水平隨AG490濃度的升高而下降，且耐藥細(xì)胞株OC3/TAX30對紫杉醇的敏感性增加，細(xì)胞周期G2/M比例明顯升高。由此得知，JAK2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與卵巢癌細(xì)胞的生長、發(fā)展及耐藥性密切相關(guān)，AG490可有效抑制JAK2及STAT3 mRNA和蛋白在卵巢癌耐藥細(xì)胞中的表達(dá)，并且增強(qiáng)耐藥細(xì)胞對紫杉醇的藥物敏感性。進(jìn)一步研究JAK2在卵巢癌中的作用，有助于我們深入了解該病的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，也可為治療該病提供更好的思路。

1.4 胰腺癌 胰腺癌是一種預(yù)后較差的侵襲性惡性腫瘤，具有生存期短、轉(zhuǎn)移早、死亡率高、化療耐藥等特點(diǎn)，臨床治療一般以外科手術(shù)為主，但只有少數(shù)患者能夠耐受手術(shù)，而對于不能進(jìn)行手術(shù)的患者則采取順鉑、吉西他濱等化療或局部放射治療[19-21]。近年來，胰腺癌基因?qū)用娴难芯咳〉靡欢ㄟM(jìn)展。組蛋白去乙酰化酶抑制劑是一種具有干擾組蛋白去乙?；腹δ艿囊种苿ㄟ^介導(dǎo)組蛋白和非組蛋白的有絲分裂缺陷發(fā)揮抗癌作用，是對胰腺癌、肺癌等多種癌癥有效的抗癌藥物[19，22]。但有研究表明，胰腺癌細(xì)胞對組蛋白去乙?；敢种苿┣琶顾谹有耐藥性[23]。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者體內(nèi)JAK2/STAT3信號上游分子白細(xì)胞介素6水平增高，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度和血管浸潤呈正相關(guān)；與非耐藥細(xì)胞株P(guān)ANC-1相比，曲古霉素A耐藥細(xì)胞株中的STAT3磷酸化水平明顯升高，且其下游靶基因(如c-Myc、c-Src及CCND1)的表達(dá)明顯升高；高劑量(≥30 μmol/L)的AG490對JAK2/STAT3下游靶基因的表達(dá)有明顯的抑制作用，并降低曲古霉素A介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞耐藥性。這提示了曲古霉素A可能激活白細(xì)胞介素6/JAK2/STAT3信號通路，導(dǎo)致STAT3過表達(dá)，從而產(chǎn)生耐藥。值得注意的是，AG490還能抑制非耐藥胰腺癌細(xì)胞中的c-Src mRNA的表達(dá)[24]，這提示AG490不僅可以逆轉(zhuǎn)曲古霉素A介導(dǎo)的耐藥，還可能對胰腺癌有潛在的治療作用。

2 胃腸間質(zhì)瘤概述

早在1983年，胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)的概念就已被提出，它是一種罕見的腫瘤，但卻是最常見的胃腸道間充質(zhì)腫瘤，臨床癥狀出現(xiàn)晚且無特異性，發(fā)病范圍廣泛，可發(fā)生于胃腸道和腹腔任何部位，多見于胃(占60%，中老年人群中胃小間質(zhì)瘤常見)，其次是小腸(占30%)，常被誤診而導(dǎo)致治療延誤[25]。

大約60%的局限性GIST患者可經(jīng)手術(shù)治愈，為降低復(fù)發(fā)率，術(shù)中應(yīng)做到肉眼及顯微鏡下不破壞腫瘤包膜完整切除腫瘤。術(shù)前可根據(jù)情況采用伊馬替尼新輔助治療以縮小腫瘤體積，避免過大的損傷范圍。但即便是手術(shù)R0切除的患者，仍有85%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，5年累積總生存率僅50%～65%，5年無復(fù)發(fā)生存率低至20%～40%[26-28]。近年來的研究顯示，GIST患者普遍存在KIT基因(占75%～80%)或血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)α(占5%～10%)突變。這些受體的激活誘導(dǎo)了與GIST發(fā)病有關(guān)的多種信號通路，包括Ras/Raf/MAPK和磷脂酰基醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路[29]，從而使得細(xì)胞增殖失控，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，這一發(fā)現(xiàn)意義重大，將GIST的治療提升至靶向藥物時(shí)代。伊馬替尼作為KIT和PDGFR的選擇性抑制劑，于2002年2月被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于晚期GIST的治療[30]。伊馬替尼能選擇性抑制靶向突變基因的表達(dá)，對80%的GIST患者具有確切療效。但隨著伊馬替尼的臨床應(yīng)用，大量研究表明，約15%的GIST患者在治療初期即存在原發(fā)性耐藥，50%以上的患者隨著治療時(shí)間的延長陸續(xù)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，耐藥機(jī)制可能與基因擴(kuò)增、二次突變、信號傳導(dǎo)通路異常激活或體內(nèi)藥物濃度改變有關(guān)[31]。目前，伊馬替尼的耐藥性問題已成為GIST靶向治療中最迫切需要解決的問題之一。針對這一問題，目前的應(yīng)對方案主要有兩種，即增加伊馬替尼用量或替換二線、三線用藥，例如美國食品和藥物管理局已批準(zhǔn)舒尼替尼二線及瑞格替尼三線的治療方式。但增加伊馬替尼的用量無疑會帶來更大的藥物副作用，且舒尼替尼及瑞格替尼也會迅速出現(xiàn)耐藥反應(yīng)，兩種藥物的腫瘤進(jìn)展中位時(shí)間分別為27.3周[32]和20.8周[33]，療效十分有限。更多更新的分子靶向治療藥物仍在探索中。

3 對伊馬替尼耐藥的GIST以及JAK2的潛在應(yīng)用價(jià)值

3.1 原發(fā)性伊馬替尼耐藥 盡管目前伊馬替尼是治療轉(zhuǎn)移性或高風(fēng)險(xiǎn)GIST的主要藥物，但有少部分亞組患者(15%)在治療初期即表現(xiàn)出對伊馬替尼的原發(fā)性耐藥。(1)琥珀酸脫氫酶基因突變亞型GIST患者，不存在KIT和PDGFRα基因突變，被歸類為WT-GIST，該類型GIST在兒童中常見，在成年人中偶見。Boikos等[34]發(fā)現(xiàn)，49例使用伊馬替尼治療的WT-GIST患者中僅有1例對伊馬替尼敏感。(2)另一類常見原發(fā)性伊馬替尼耐藥的患者中僅存在PDGFRα基因突變(占5%～7%)，PDGFR基因第18外顯子中含D842的密碼子替換可能引起伊馬替尼耐藥，其原因是PDGFR基因外顯子D842V的突變導(dǎo)致激酶激活環(huán)發(fā)生畸變，從而使蛋白質(zhì)構(gòu)象強(qiáng)烈傾斜，有利于激活結(jié)構(gòu)；而第18外顯子(D846Y、N848K、Y849K和HDSN845-848p)的其他突變均表現(xiàn)為對伊馬替尼敏感[35-36]。Cassier 等[37]對58例PDGFRα基因突變的GIST患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其中32例患者存在PDGFRα第18外顯子D842V突變，17例發(fā)生第18外顯子其他密碼子的突變；剩下的9例則為其他外顯子突變，在31例可評估的D842V突變病例中無一例對伊馬替尼敏感；D842V突變者中位無進(jìn)展生存期為2.8個(gè)月，其他突變者中位無進(jìn)展生存期為28.5個(gè)月。(3)而在KIT基因突變的GIST患者中，不同位點(diǎn)的突變似乎也存在著藥物敏感性的差異。例如，相較于第9外顯子突變，第11外顯子突變的GIST患者對伊馬替尼治療(400 mg/d)更敏感，但增加伊馬替尼藥物濃度(800 mg/d)可提高第9外顯子突變患者的治療效果，其原因可能與基因擴(kuò)增或受體數(shù)量有關(guān)[38]。據(jù)此推測，原發(fā)性伊馬替尼耐藥的原因主要與有無KIT/PDGFRα突變、KIT基因突變類型和PDGFRα-D842V突變有關(guān)。

3.2 繼發(fā)性伊馬替尼耐藥 有學(xué)者對耐藥GIST患者的KIT基因分析，發(fā)現(xiàn)常見的繼發(fā)性耐藥基因突變位點(diǎn)為第17、13和14外顯子，這些位點(diǎn)通常為三磷酸腺苷的結(jié)合位點(diǎn)和激活環(huán)，以點(diǎn)突變形式居多，認(rèn)為繼發(fā)性伊馬替尼耐藥與KIT/PDGFR基因的二次突變有關(guān)[39]。Kang等[40]對繼發(fā)性伊馬替尼耐藥患者進(jìn)行基因型檢測，在WT-GIST患者中尚未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性KIT/PDGFR突變，存在原發(fā)性第11外顯子突變的患者較第9外顯子突變患者具有更強(qiáng)繼發(fā)性突變的傾向。這有可能與GIST患者的用藥時(shí)間有關(guān)，提示繼發(fā)性突變的概率會隨著伊馬替尼治療時(shí)間的延長而增加，突變原因可能是長期伊馬替尼治療導(dǎo)致的選擇性耐藥腫瘤的克隆。

雖然KIT/PDGFR基因的二次突變解釋了部分繼發(fā)性伊馬替尼耐藥原因，但仍有部分GIST患者未檢測到KIT/PDGFR基因的二次突變。有學(xué)者認(rèn)為，繼發(fā)性耐藥與腫瘤激活其他酪氨酸激酶或擴(kuò)增KIT/PDGFR基因等未知的分子機(jī)制有關(guān)，在經(jīng)干細(xì)胞因子刺激后，正?；罨腸-KIT可激活JAK/STAT通路、PI3K/Akt等下游通路，起到誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的作用[41]。而GIST中是否有與干細(xì)胞因子無關(guān)的KIT激活特有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，目前尚未明確。

3.3 JAK2在伊馬替尼耐藥GIST中的潛在應(yīng)用價(jià)值 伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用顯著改善了GIST患者的預(yù)后。關(guān)于JAK2耐藥性的研究除上文所述的實(shí)體瘤外，JAK2耐藥性在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究也在不斷深入[42]。而目前關(guān)于JAK2是否參與了伊馬替尼耐藥GIST的研究仍較少。各個(gè)通路在伊馬替尼耐藥發(fā)生機(jī)制中可能并不單獨(dú)存在，當(dāng)然也不排除伊馬替尼藥物濃度在血液中的變化引起伊馬替尼耐藥，比如老年人某些藥物可影響伊馬替尼在血液中的濃度，體表面積較大者或胃大部分切除術(shù)的患者，長期服用伊馬替尼后血藥濃度下降，使得GIST細(xì)胞重新激活，也可能促使了GIST細(xì)胞的增殖和耐藥。Paner等[43]對11例GIST患者的腫瘤組織進(jìn)行了免疫組織化學(xué)檢測后發(fā)現(xiàn)，所有GIST細(xì)胞質(zhì)中磷酸化STAT3(Tyr705)表達(dá)均較高；隨后他們使用AG490抑制JAK2通路，發(fā)現(xiàn)經(jīng)AG490處理后的原代GIST細(xì)胞的B細(xì)胞淋巴瘤-2基因表達(dá)下調(diào)，這表明STAT3在GIST中處于異常激活狀態(tài)，抑制JAK2的表達(dá)能夠抑制腫瘤生長并誘導(dǎo)凋亡，提示JAK2/STAT3信號通路參與GIST細(xì)胞的存活；而在采用伊馬替尼治療后， GIST細(xì)胞質(zhì)中磷酸化STAT3濃度上升，提示可能存在其他激活JAK2/STAT3信號通路的途徑。因此，研究JAK2在GIST中的作用可能成為治療伊馬替尼耐藥GIST患者的新突破點(diǎn)，為解決伊馬替尼耐藥性提供新的思路。

4 小 結(jié)

因很少在實(shí)體腫瘤中檢測到JAK2突變，既往認(rèn)為其主要參與的是血液系統(tǒng)腫瘤等相關(guān)疾病。但在實(shí)體腫瘤中，JAK2可通過多種通路的異常激活致使細(xì)胞增殖失控，從而促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，其與人類多種惡性腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥密切相關(guān)，研究該蛋白的作用機(jī)制有利于有效治療腫瘤。

雖然目前對JAK2在GIST的發(fā)生、發(fā)展乃至藥物敏感性中的作用機(jī)制研究還處于初步階段，但在其他實(shí)體/非實(shí)體惡性腫瘤中已發(fā)現(xiàn)JAK2通過各種途徑的異常激活導(dǎo)致腫瘤對分子靶向藥物產(chǎn)生耐藥性，而在GIST中，細(xì)胞質(zhì)中JAK2的表達(dá)在使用伊馬替尼后明顯增高，不排除存在不依賴KIT基因激活的JAK2/STAT3信號通路途徑，故推測JAK2在GIST伊馬替尼耐藥中具有潛在研究價(jià)值，了解JAK2在GIST中的作用將為GIST患者提供更好的治療思路及方案。