劉平

（山東省臨朐縣農(nóng)業(yè)農(nóng)村局東城畜牧獸醫(yī)站 262609）

維生素A 是一種能維持繁殖、視覺(jué)、生長(zhǎng)、維持上皮組織完整性所必需的脂溶性維生素[1]。維生素A 是人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)素，從首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)已有近100 年的歷史。1913 年，從蛋黃或黃油中添加一種醚提取物可以恢復(fù)老鼠的生長(zhǎng)，這些老鼠在幾個(gè)月的純酪蛋白、碳水化合物和鹽混合物配給下保持生長(zhǎng)。這種必不可少的輔助成分是維生素A。通過(guò)控制飲食，誘導(dǎo)老鼠體內(nèi)缺乏維生素A，得出維生素A 在雄性和雌性生殖中的重要性。有一段時(shí)間，人們對(duì)黃顏色的食物和無(wú)色食物（如豬肝或魚(yú)肝油的提取物）如何能產(chǎn)生維生素A 活性產(chǎn)生困惑。當(dāng)給缺乏維生素A (VAD) 的大鼠喂食一定量的類(lèi)胡蘿卜素，能使其恢復(fù)正常生長(zhǎng)，這個(gè)問(wèn)題得到了解決，并且發(fā)現(xiàn)從這些動(dòng)物肝臟中只發(fā)現(xiàn)了無(wú)色的維生素A。類(lèi)胡蘿卜素可以轉(zhuǎn)化為維生素A，這一事實(shí)在胡蘿卜素和維生素A 的化學(xué)結(jié)構(gòu)上得到了充分認(rèn)識(shí)。1946 年合成了維生素A 酸(維A 酸)，在支持VAD 大鼠生長(zhǎng)方面與維生素A 一樣有效，但不能被轉(zhuǎn)化回維生素A。

1 維生素A 與雄性生殖

雄性生殖需要維生素A。在維生素A 缺乏的情況下，附睪、前列腺和精囊的上皮細(xì)胞被成層的鱗狀角化上皮細(xì)胞所取代，精子生成停止。在大鼠睪丸中，未分化的精原細(xì)胞、支持細(xì)胞和少量精母細(xì)胞仍然存在，而在小鼠中，精子在精原細(xì)胞階段停止發(fā)育。在添加維生素A 后可通過(guò)同步刺激A 到A1 的精原細(xì)胞分化來(lái)重新形成精子。維生素A 缺乏導(dǎo)致成年精子形成障礙。成年雄性精原細(xì)胞分化(向A1 過(guò)渡) 和減數(shù)分裂的開(kāi)始都需要維生素A 代謝物RA。

2 維生素A 與雌性生殖

對(duì)于雌性而言，維生素A 缺乏癥對(duì)生殖結(jié)果的影響取決于缺乏癥發(fā)生的時(shí)間及嚴(yán)重程度。當(dāng)交配前嚴(yán)重缺乏維生素A，在陰道涂片中持續(xù)存在角化細(xì)胞，植入前生殖失敗。雌性大鼠繼續(xù)排卵并形成黃體。

當(dāng)雌性大鼠在交配前獲得有限數(shù)量的類(lèi)胡蘿卜素原時(shí)會(huì)產(chǎn)生一種不那么嚴(yán)重的母體維生素A 缺乏癥，使受精和植入得以發(fā)生，但妊娠中期通常會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡。如果提供足夠的量維生素將完全支持生殖和胚胎發(fā)育。

3 維生素A 與生殖細(xì)胞的發(fā)展

精子和卵母細(xì)胞的產(chǎn)生需要生殖細(xì)胞進(jìn)行減數(shù)分裂，在這個(gè)過(guò)程中二倍體細(xì)胞產(chǎn)生單倍體細(xì)胞。在雌性動(dòng)物中，生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)生期間進(jìn)入減數(shù)分裂I，而雄性動(dòng)物這一過(guò)程發(fā)生在出生后。

4 胚胎維生素A 缺乏癥研究

早期關(guān)于胚胎發(fā)育需要維生素A 的證據(jù)來(lái)自對(duì)食用VAD飼料的母豬所產(chǎn)生的異常報(bào)告。母豬在繁育前160d 和繁育后30d 分別飼喂不含維生素A 的飼糧，其繁殖結(jié)果各不相同。在缺乏食物的情況下，一些母豬沒(méi)有表現(xiàn)出發(fā)情癥狀，而另一些母豬懷孕了，卻吸收了所有胎兒[2]。從幼崽存活到足月的其余后代顯示出眼睛發(fā)育不足或沒(méi)有眼睛。也觀察到腭裂、副耳和腎臟升壓受阻，但頻率較低。VAD 母鼠給予少量胡蘿卜素后，大鼠胚胎出現(xiàn)缺陷癥狀。在以這種方式補(bǔ)充的VAD 雌性大鼠中大約有70%懷孕，但大多數(shù)在妊娠中期并沒(méi)有繼續(xù)。眼部缺陷在少數(shù)懷孕到足月的后代中最為常見(jiàn)。

5 早期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育

維生素A 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是必需的，包括模式形成和神經(jīng)分化。RA 研究得最好的功能之一是在發(fā)育中的后腦，它有助于神經(jīng)板的前后模式。當(dāng)誘導(dǎo)時(shí)，神經(jīng)板最初是前或前腦樣的。脊椎動(dòng)物后腦的模式涉及分割，這是一種策略，用于指導(dǎo)對(duì)后腦功能至關(guān)重要的不同范圍的神經(jīng)和顱面結(jié)構(gòu)。后腦部分稱為菱形腦(R)，是一種短暫的結(jié)構(gòu)，表達(dá)一組獨(dú)特的細(xì)胞和分子特性，包括Hox 基因表達(dá)的有序模式。利用VAD 鵪鶉模型，首次觀察到后腦后區(qū)在VAD 胚胎中不發(fā)育。然后，通過(guò)各種方法在各種生物體中消耗維生素A 的影響進(jìn)行了非常詳細(xì)的研究。RALDH2 的功能突變?nèi)笔Ф紩?huì)導(dǎo)致后腦前移。VAD 大鼠胚胎在妊娠初期通過(guò)嚴(yán)格限制RA 飼喂給缺陷母體的數(shù)量而產(chǎn)生，導(dǎo)致后菱形線體切割缺失，后腦顯著縮短。此外，異位的似耳小泡出現(xiàn)在正位小泡后方。

6 眼睛的發(fā)育

維生素A 對(duì)眼睛發(fā)育的重要性首先來(lái)自試驗(yàn)中缺乏維生素A 的母親生下的小豬是瞎的。詳細(xì)研究了缺乏維生素A 對(duì)大鼠胚胎的形態(tài)學(xué)影響。他們注意到前眼段、視網(wǎng)膜和視盤(pán)的畸形形成，盡管這些缺陷的外顯率非常不穩(wěn)定。使用支持VAD 大鼠胚胎正常發(fā)育至胚胎10.5d (12～15 體細(xì)胞期) 的模型，RA 和隨后的缺陷被誘導(dǎo)，導(dǎo)致胚胎中產(chǎn)生眼睛缺陷；角膜瘤沒(méi)有前房，虹膜發(fā)育不全或缺失，晶狀體和角膜融合，眼瞼組織增厚，結(jié)膜囊縮小，視網(wǎng)膜折疊，玻璃體缺失，存在纖維性后膜。在E10.5 中添加維生素完全挽救了所有缺陷，表明所有缺陷都是由于在此之后維生素缺乏所致。在E10.5 后加入高水平的RA 顯著改善了眼睛的發(fā)育，支持維生素A 酸是活躍的部分[3]。

7 心臟的發(fā)育

心臟和主動(dòng)脈弓缺陷作為早期維生素A 缺乏綜合征的一部分在大鼠胚胎和RAR 復(fù)合缺失突變小鼠胚胎中被觀察到。當(dāng)嚴(yán)重缺陷作用于鵪鶉時(shí)，心臟形態(tài)起始被破壞。在鵪鶉胚胎中沒(méi)有血管網(wǎng)絡(luò)，心臟呈球狀且未分隔，且隨機(jī)定位，在后部沒(méi)有流入通道。在RALDH2 小鼠突變體中也觀察到心管無(wú)法進(jìn)行循環(huán)。竇房(靜脈) 瓣是位于靜脈竇和右心房之間的口側(cè)的一種結(jié)構(gòu)，在被剝奪RA 一天的大鼠胚胎中沒(méi)有正常形成(E9.5-10.5)，導(dǎo)致靜脈血通道不正常和前主靜脈擴(kuò)張。如果在E10.5后的大鼠胚胎中加入RA 缺陷，當(dāng)心臟原基完成循環(huán)并建立原始血管系統(tǒng)時(shí)，未觀察到早期心臟和主動(dòng)脈弓缺陷。維生素A在哺乳動(dòng)物心臟發(fā)育中的作用包括心管形成和成圈、心室和流出道分隔、心室小梁形成、心肌細(xì)胞分化和冠狀血管發(fā)育。

8 小結(jié)

維生素A 代謝物RA 對(duì)雄性、雌性的生殖及發(fā)育中胚胎的許多活動(dòng)都是必不可少的。營(yíng)養(yǎng)和遺傳方法正在被用來(lái)識(shí)別依賴于RA 信號(hào)支持這些過(guò)程的細(xì)胞類(lèi)型和通路。旁分泌信號(hào)在RA 中起重要作用。RA 合成及其分解代謝的調(diào)控對(duì)決定何時(shí)何地激活RA 信號(hào)至關(guān)重要。還需要進(jìn)一步研究來(lái)更詳細(xì)地了解RA 及其受體作用的具體細(xì)胞類(lèi)型。闡明支持維生素A 在干細(xì)胞或生殖細(xì)胞分裂和分化、模式和組織器官發(fā)育中的功能和途徑仍然是未來(lái)工作的主要任務(wù)。