謝君怡然，季淑英，戚桂杰，孫麗君，張桂欣，趙金珩

（華北理工大學(xué)附屬唐山市婦幼保健院產(chǎn)科，河北 唐山 063000）

子癇前期（preeclampsia，PE）發(fā)病率相對(duì)較高，是妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重類型，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為妊娠20 周后發(fā)生的高血壓、蛋白尿、水腫等，可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、母體抽搐、心肝腎等重要臟器損傷，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及胎兒死亡[1]。因此在妊娠早期對(duì)孕婦發(fā)生PE 的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，并采用相應(yīng)的預(yù)防措施進(jìn)行處理一直是產(chǎn)科醫(yī)生的關(guān)注焦點(diǎn)[2]。PE 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與多種因素有關(guān)，其中血管內(nèi)皮損傷和血栓形成被認(rèn)為是PE 的主要發(fā)病原因。因?yàn)镻E 的發(fā)生在臨床上會(huì)引起一系列孕婦及新生兒不良妊娠結(jié)局，增加母兒死亡率，因此應(yīng)早期篩查出高危人群，早期預(yù)防，以減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。本文從PE 的發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)方法、預(yù)防措施等多方面進(jìn)行綜述。

1 PE 的發(fā)病機(jī)制

目前臨床上關(guān)于PE 的發(fā)病機(jī)制仍未闡明，但已形成了多種學(xué)說，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或功能失調(diào)是PE 特征性的病理改變，血管內(nèi)皮細(xì)胞在妊娠高血壓疾病的發(fā)生中發(fā)揮了重要的作用。遺傳因素也被認(rèn)為是妊娠高血壓疾病的發(fā)病因素之一。流行病學(xué)資料表明，有PE 家族史的孕婦發(fā)病率是普通人的3～4 倍,母親的基因類型決定PE 的易感性[3]；有研究認(rèn)為，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)性減弱在妊娠高血壓的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[4]。除此之外，妊娠高血壓疾病的發(fā)生還受到免疫學(xué)因素的影響，正常妊娠時(shí)母體免疫系統(tǒng)低水平的激活可能與妊娠免疫的創(chuàng)建與維持有關(guān)。但PE 患者的免疫系統(tǒng)在正常免疫妊娠反應(yīng)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步激活，導(dǎo)致白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核 - 巨噬細(xì)胞等多種炎性因子的增高并產(chǎn)生很多氧化應(yīng)激產(chǎn)物，這些可能都是導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的介質(zhì)[5]。

2 PE 的早期預(yù)測(cè)方法研究

PE 屬于妊娠期特有且常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，是誘發(fā)不良妊娠結(jié)局的主要疾病之一，也是孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因。近年來國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者在該病預(yù)測(cè)方面進(jìn)行了很多研究并已取得部分進(jìn)展，主要涉及疾病相關(guān)基因、臨床高危因素、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、血清學(xué)指標(biāo)、超聲指標(biāo)等多個(gè)方面，但目前仍然缺乏統(tǒng)一的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 妊娠相關(guān)血漿蛋白（PAPP-A） PAPP-A 是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞和蛻膜合成的一種與妊娠相關(guān)的大分子糖蛋白，存在于人體血漿當(dāng)中，正常妊娠期婦女血漿中PAPP-A 含量會(huì)隨著其孕周增大而逐漸增多。目前國(guó)外研究報(bào)告顯示，PE 患者的血清PAPP-A 水平在妊娠早期即低于正常孕婦，這可能與早期胎盤病理改變的發(fā)生有關(guān)，而早期低水平PAPP-A 發(fā)生自然流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)和PE 等的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)大大增加[6]。PAPP-A 是近年來發(fā)現(xiàn)的與PE 發(fā)病密切相關(guān)的標(biāo)志物之一，其屬于一種在滋養(yǎng)層中起作用的蛋白酶，主要通過抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）來促進(jìn)胎盤血管的正常生長(zhǎng)及發(fā)育。

2.2 胎盤組織分泌的生長(zhǎng)因子（PLGF） 妊娠中胎盤的形成最為獨(dú)特。PLGF 在胎盤形成、發(fā)育和血管新生中起著重要作用。PLGF 表達(dá)于胎盤，是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族成員之一，在正常妊娠時(shí)呈高表達(dá)，與胎盤密切相關(guān)，在未孕女性中幾乎檢測(cè)不到。 PLGF 可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)胎盤血管生成，同時(shí)PLGF 可以促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的有絲分裂，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。而PLGF 的低水平可以使胎盤血管生成障礙和抑制滋養(yǎng)細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤功能不良，增加了PE 的發(fā)生 概率[7]。

2.3 VEGF VEGF 是一種序列高度保守的二聚體糖蛋白，其中胎盤是VEGF 的主要來源。有研究表明，VEGF能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)；其在妊娠早期就有明顯升高，在第16 周其血清濃度達(dá)到高峰，而PE 患者外周血中VEGF 的濃度均比正常孕婦濃度低[8]。銀杉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PE 患者體內(nèi)總VEGF 水平是升高的，而游離VEGF水平是降低的。VEGF 的主要功能是誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖、浸潤(rùn)、增加血管通透性和促進(jìn)形成新生血管，因此VEGF 在穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮了重要作用。

2.4 抗血管生成因子 關(guān)于抗血管生成因子，目前研究主要集中在可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng）、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（sFlt-1）等。sEng 與sFlt-1 均由胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌。sFlt1 是酪氨酸激酶受體 -1（Flt-1）的剪接變異體，其屬于一種多變糖基化蛋白，它在血液循環(huán)中結(jié)合并阻止VEGF 和PLGF 發(fā)揮作用。而sEng 是由內(nèi)皮素（CD105）加工后形成，是另一種在PE中表達(dá)增強(qiáng)的抗血管生成因子，形式類似于sFlt-1。sFlt-1的異常增高是母體內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠比較，在PE 臨床發(fā)病前的2～3 個(gè)月，母體血清中s Eng 水平異常升高[10]。

3 PE 的預(yù)防措施研究

目前臨床針對(duì)PE 的預(yù)防，從抗凝藥物、抗氧化劑、利尿劑、生活方式等多方面進(jìn)行了多項(xiàng)早期干預(yù)性研究，但抗氧化劑以及利尿劑使用已被證實(shí)不具有保護(hù)作用；而抗凝藥物以及生活方式干預(yù)對(duì)特定人群預(yù)防PE 有一定的作用，這些預(yù)防措施的效果如何有待進(jìn)一步研究。

3.1 阿司匹林 阿司匹林是一種常見的抗炎鎮(zhèn)痛類藥物，具有抗血小板凝集、抗炎等多方面的作用，在臨床中應(yīng)用較為廣泛，其通過抑制血栓素A2 的形成達(dá)到抗血小板凝集作用。妊娠期高凝狀態(tài)易誘導(dǎo)血管內(nèi)血栓的形成，而自然流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎盤早剝、早產(chǎn)和PE 等眾多不良妊娠結(jié)局的發(fā)生都與妊娠期高凝狀態(tài)有關(guān)。國(guó)內(nèi)研究表明，小劑量阿司匹林能有效降低高危孕婦的PE 和胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生率[11]。魏清敏等[12]研究表明，阿司匹林能夠降低PE 的發(fā)病率及早產(chǎn)率，延長(zhǎng)孕周，推遲PE 發(fā)病時(shí)間，改善孕產(chǎn)婦及新生兒的妊娠結(jié)局，減少不良圍產(chǎn)期事件的發(fā)生。阿司匹林屬于環(huán)氧化酶抑制劑，安全性較高，對(duì)孕產(chǎn)婦肝腎功能傷害較小。

3.2 抗氧化劑 維生素A 是一種脂溶性維生素，又稱視黃醇，是人體代謝不可缺少的物質(zhì)之一。王璐等[13]通過比較重度PE、輕度PE 及正常孕婦血清中維生素A、維生素E 正常及異常的占比，得出了孕婦血清中維生素A、E 水平與PE 的發(fā)病過程有著一定的相關(guān)性，并認(rèn)為其水平的監(jiān)測(cè)對(duì)PE 疾病有著一定的預(yù)示作用，針對(duì)水平偏低的情況可以及時(shí)采取相應(yīng)措施，這有利于PE 的早期發(fā)現(xiàn)與預(yù)防。楊建會(huì)等[14]通過監(jiān)測(cè)正常孕婦、PE 孕婦血清中維生素A 和維生素E 水平，得出了維生素A、維生素E水平與PE 發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，治療后其水平可恢復(fù)。而李仲均等[15]研究表明，維生素A 和維生素E 可以有效抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低孕婦PE 發(fā)病率，改善孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局。迄今，眾多學(xué)者在關(guān)于維生素與孕期PE 相關(guān)性的研究上觀點(diǎn)各異，因此還需要進(jìn)一步研究。

3.3 低分子肝素 肝素存在于肺、血管壁、腸黏膜等組織中，在體內(nèi)主要通過腎臟代謝，不會(huì)通過胎盤與乳汁代謝。低分子肝素是普通肝素通過酶或化學(xué)解聚過程產(chǎn)生的小分子片段產(chǎn)物，多數(shù)用于預(yù)防深靜脈血栓形成。相對(duì)于普通肝素，低分子肝素不良反應(yīng)較少。低分子肝素在預(yù)防與治療PE 的原理上與阿司匹林類似，其主要通過抗凝作用，來增加全身臟器血流灌注，可減少胎盤小動(dòng)脈血栓的形成。低分子肝素預(yù)防PE 的臨床療效較好，可作為重度PE、復(fù)發(fā)性PE 妊娠婦女的預(yù)防性用藥。小劑量阿司匹林和低分子肝素是目前產(chǎn)科領(lǐng)域用于改善胎盤微循環(huán)、預(yù)防子癇的藥物，兩者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，療效較好。

3.4 營(yíng)養(yǎng)素 ①鎂：硫酸鎂是臨床上治療重度子癇治療的首選藥物，其具備解痙、鎮(zhèn)靜、擴(kuò)張血管及降壓的作用，對(duì)重度PE 患者使用硫酸鎂可延長(zhǎng)妊娠時(shí)間和預(yù)防抽搐發(fā)作。孕期缺乏鎂會(huì)導(dǎo)致PE 病死率增高，因此建議孕產(chǎn)婦增加攝入富含鎂的食物。②鈣：2018 年世界衛(wèi)生組織建議膳食鈣攝入量較低的孕產(chǎn)婦，每天補(bǔ)充鈣（1.5～2.0 g口服元素鈣）以降低PE 的風(fēng)險(xiǎn)[16]。吳惠珍等[17]通過對(duì)90 例PE 患者及100 例正常孕晚期婦女血清25- 羥基維生素D、鈣離子水平的研究，發(fā)現(xiàn)PE 患者具有較低的血清25- 羥基維生素D 水平、鈣離子水平，得出了維生素D 及鈣質(zhì)的缺乏與PE 的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)的結(jié)論。高穎等[18]研究發(fā)現(xiàn)，通過外源性補(bǔ)充鈣劑可有效緩解PE 并發(fā)癥，改善妊娠結(jié)局。

3.5 運(yùn)動(dòng)及飲食控制 孕期增重過度會(huì)使PE 的風(fēng)險(xiǎn)增加。劉玉娟等[19]研究表明，孕期體質(zhì)量的管理，可防止PE 病情加重、改善妊娠結(jié)局。有研究證實(shí)，孕婦每周進(jìn)行一定時(shí)間的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（如快步走、慢跑、騎自行車、游泳等），可使PE 的發(fā)病率降低，孕期應(yīng)選擇合理均衡的飲食并進(jìn)行一些簡(jiǎn)單的有氧運(yùn)動(dòng)，注意個(gè)體差異，選擇適合自己的運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)量[20-21]。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，僅進(jìn)行孕前運(yùn)動(dòng)和孕期運(yùn)動(dòng)對(duì)PE 沒有保護(hù)作 用[22]。所以運(yùn)動(dòng)與飲食對(duì)PE 的預(yù)防作用需要臨床上進(jìn)一步深入研究。

4 小結(jié)與展望

早期妊娠聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估可用于預(yù)測(cè)PE，但需進(jìn)一步研究以提高預(yù)測(cè)的可行性及有效性，為PE 的早期治療提供可靠的依據(jù)。妊娠期服用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可降低PE 的發(fā)生概率，但尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，因此需盡早篩查、診斷對(duì)高危PE 人群改善母嬰預(yù)后及制定合理的臨床干預(yù)方案有十分重要的意義，臨床仍需進(jìn)行深入探索，以改善PE 患者預(yù)后。