沈瑋忱，白 俊,

（1.西安醫(yī)學(xué)院研究生院，陜西 西安 710021；2. 陜西省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西 西安 710068）

近年來，腫瘤的發(fā)生率逐年上升，其中消化系統(tǒng)腫瘤尤為明顯。腫瘤在生長過程中，腫瘤細(xì)胞會(huì)不斷地侵害機(jī)體機(jī)能，使自身防御系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)遭受破壞，進(jìn)一步引起機(jī)體機(jī)能下降，給患者帶來極大的痛苦和折磨[1]。在消化系統(tǒng)腫瘤中，如胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等腫瘤病癥近年來呈逐步上升趨勢，該類腫瘤惡化后5 年存活率不及10%，致死率達(dá)85%以上[2]。腫瘤的及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療已經(jīng)成為臨床針對(duì)腫瘤疾病治療的研究重點(diǎn)，血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展具有重要意 義[3]，現(xiàn)就血清腫瘤標(biāo)志物的類型及發(fā)展綜述如下。

1 甲胎蛋白

甲胎蛋白（AFP）是白蛋白家族中的一種糖蛋白，由AFP 基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄成具有591 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，主要由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊合成[4]。AFP 在胎兒血液循環(huán)中具有較高的濃度，當(dāng)胎兒出生后AFP 基因表達(dá)通路關(guān)閉，血清AFP 下降，AFP 基因表達(dá)通路關(guān)閉60 d 之后AFP 基本消失，血液中較難檢出，故在成人血清中其含量極低[5]。AFP 在胎兒時(shí)期進(jìn)行表達(dá)，胎兒出生后表達(dá)通路關(guān)閉，可當(dāng)機(jī)體受到腫瘤細(xì)胞的侵害時(shí)，AFP 表達(dá)通路會(huì)再次被激活，表達(dá)出來的AFP 會(huì)充當(dāng)胞體轉(zhuǎn)運(yùn)的“快遞員”角色，在腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡中起到運(yùn)輸信號(hào)作用[6]。在腫瘤增殖過程中，AFP 在腫瘤基因表達(dá)的下游通路中也具有調(diào)控轉(zhuǎn)錄表達(dá)功能。AFP 具有很多重要的生理功能，包括運(yùn)輸功能、抑制免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白A（IgA）的生物活性、抑制聚羥基脂肪酸酯（PHA）所誘發(fā)的細(xì)胞分化等[7]。

AFP 基因程序表達(dá)出來的AFP 片段中，有AFP-L3、AFP-P4、AFP-P5 等片段，其中AFP-L3 為原發(fā)性肝癌細(xì)胞中高特異性片段，AFP-L3 特異性片段的高表達(dá)在臨床對(duì)原發(fā)性肝癌診斷中有著指導(dǎo)性作用，而AFP 在肝細(xì)胞中表達(dá)路通對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)HBV 基因所表達(dá)的X 蛋白（HBx）有阻遏作用。在HBx誘導(dǎo)的肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中,優(yōu)先促進(jìn)AFP 表達(dá)，AFP通過激活磷酸肌醇 -3 激酶(PI3K)/蛋白激酶-A(AKT)信號(hào)途徑刺激肝細(xì)胞惡性行為分子的表達(dá)[8]。

在兒童期血清AFP 含量檢測中，肝細(xì)胞癌包括肝癌、肝母細(xì)胞瘤、性腺畸胎母細(xì)胞瘤、肝炎等患兒的血清AFP水平會(huì)升高；在成人血清AFP 含量檢測中，原發(fā)性肝癌患者血清AFP 水平升高，其他類型的消化系統(tǒng)腫瘤中包括胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等患者血清AFP 水平也會(huì)有不同程度的升高。雖然急慢性肝炎、肝硬化等良性肝病患者血清AFP 水平也有不同程度升高，造成血清AFP 水平升高的原因可能與肝細(xì)胞壞死和再生程度有關(guān)。一般良性肝病血清AFP 水平升高是一過性的，持續(xù)2～3 周。而對(duì)于血清AFP 水平大于400 μg/L，且持續(xù)時(shí)長在1 個(gè)月以上，則惡性腫瘤的患病概率將會(huì)很高。因此，動(dòng)態(tài)觀察血清AFP 水平既可鑒別良性和惡性肝病，又可早期診斷肝癌，但僅憑血清AFP 水平高低并不能完全診斷惡性腫瘤，還需聯(lián)合超聲檢測進(jìn)行診斷[9]。

2 癌胚抗原

癌胚抗原（CEA）是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，由癌化細(xì)胞內(nèi)CEA 基因進(jìn)行表達(dá)出來的一類糖蛋白，其在細(xì)胞質(zhì)中形成后，通過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜外，同時(shí)也可以作為癌化細(xì)胞的細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)蛋白，發(fā)揮信號(hào)傳遞和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的作用；當(dāng)CEA 被分泌到細(xì)胞外后，由于CEA 是一種可以透過血腦屏障、胎盤屏障和黏膜屏障等，故CEA 可以在血液中、淋巴液以及各種排泄物中檢測到[10]。而CEA 家族中有一類跨膜蛋白：CEA 相關(guān)細(xì)胞黏附分子1（CEACAM1），也被稱作CD66a、膽汁糖蛋白（BGP）或者細(xì)胞 - 細(xì)胞黏附分子（C-CAM），其可通過與其黏附的特異性受體發(fā)生相互黏附現(xiàn)象，在人體上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中可大量表達(dá)CEACAM1，其具有阻止腫瘤的發(fā)展和細(xì)胞增殖的特點(diǎn)，同時(shí)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞進(jìn)行程序性凋亡，阻止T細(xì)胞活化增殖，進(jìn)而抑制免疫細(xì)胞的細(xì)胞活性，發(fā)揮著延長免疫細(xì)胞凋亡過程、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性等生物功能。

CEA雖然不能作為某一腫瘤疾病的特異性抗原指標(biāo)，但是它仍然可以在臨床上作為診斷靶標(biāo)之一，也是臨床上現(xiàn)行的的重要指標(biāo)之一[11]。血清CEA 水平升高常見于大腸癌和胃癌患者中，但吸煙人群、妊娠期婦女、心血管類疾病患者血清CEA 水平也會(huì)有一定的升高，所以血清CEA 水平不是惡性腫瘤的特異性標(biāo)志，在診斷上只有輔助價(jià)值；除此之外，血清CEA 的表達(dá)水平還與其他因素有關(guān)，在癌癥發(fā)展階段中，隨著癌癥發(fā)展進(jìn)程，越到晚期，患者血清CEA 表達(dá)水平也就越高；當(dāng)腫瘤細(xì)胞開始惡化轉(zhuǎn)移時(shí)，血清CEA 的表達(dá)水平也會(huì)升高；當(dāng)癌變組織被抑制或被殺死后，血清中CEA 水平降低，但腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)擴(kuò)散時(shí)，血清CEA 的水平又會(huì)增高，故CEA 的檢測需要連續(xù)隨訪，也可以在實(shí)施腫瘤切除后進(jìn)行CEA 檢測，用于監(jiān)測術(shù)后恢復(fù)情況以及預(yù)后判斷[12]。

3 非編碼核糖核苷酸

在miRNA 和其他非編碼核糖核苷酸龐大家族中，有miR-21、miR-22、miR-155、miR-34a、miR-216、miR-217、miR-30e 等諸多家族成員。miRNA 是一類由內(nèi)源基因編碼且長度約為22 個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA 分子，它們是基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控因子，單個(gè)miRNA 可以調(diào)節(jié)多個(gè)基因的表達(dá)，單個(gè)基因的表達(dá)也可以被多個(gè)miRNA 調(diào)控[13]。經(jīng)過多年的研究，miRNA 已被確認(rèn)為是與正常生理和惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制有很大的相關(guān)性，是復(fù)雜生物過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子。通過深入了解miRNA 在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用，miRNA 能成為新的癌癥治療方法中的工具和靶點(diǎn)。研究證實(shí)，在許多癌癥病例中，miRNA失調(diào)是病因，作為腫瘤抑制因子或癌基因，miRNA 的模擬和分子靶向miRNA，即抗 -miRNA 的分子，在臨床診斷與防治惡性腫瘤方面顯示出希望[14]。

目前，miRNA 作為標(biāo)記物在臨床上被用來檢測食管癌和胰腺癌。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌患者的血液及胰液中miR-21、miR-155、miR-196a、miR-210 的水平比正常人有較高表達(dá)水平，而胰腺癌患者的血液及胰液中miR-216 和miR-217 的表達(dá)水平較正常人降低[15]?？梢姡琺iRNA 在胰腺癌患者中不同組織中擁有不同程度的表達(dá)水平，血液中miRNA 片段不同的表達(dá)水平可對(duì)胰腺癌早期診斷有指導(dǎo)性意義，這一發(fā)現(xiàn)將給臨床診斷提供了一個(gè)良好的診斷方向。

非編碼相關(guān)標(biāo)志物（lncRNA）也同樣具有早期診斷的作用，非編碼相關(guān)標(biāo)志物家族中的POU3F3 在食管癌診斷方面上具有很高的診斷價(jià)值，尤其是POU3F3 與鱗狀上皮癌細(xì)胞抗原（SCCA）進(jìn)行聯(lián)合檢測，對(duì)食管癌有很高的診斷率。

4 其他腫瘤標(biāo)志物

當(dāng)正常細(xì)胞癌變后，其細(xì)胞膜上的一部分跨膜蛋白、鑲嵌蛋白或轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體空間結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，使原來的結(jié)構(gòu)功能遭到破壞，改變后的空間結(jié)構(gòu)發(fā)揮與原來不同的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，參與腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡過程，其包括癌抗原50（CA50）、癌抗原125（CA125）、癌抗原199（CA199）、癌抗原242（CA242）等腫瘤相關(guān)標(biāo)志物[16]。

CA50 是一種具有廣譜性的非特異性腫瘤標(biāo)志物，其一般不會(huì)存在正常組織中，當(dāng)正常細(xì)胞癌變時(shí)，糖基化酶被激活，造成細(xì)胞表面糖基結(jié)構(gòu)改變而變成CA50 標(biāo)志 物[17]。CA50 主要用于消化系統(tǒng)腫瘤如胰腺癌、結(jié)直腸癌以及胃癌等的輔助診斷，其中以胰腺癌患者CA50 表達(dá)水平升高最明顯。但是CA50 與CA199 有一定的交叉抗原性，故可作為輔助診斷。

CA125 是由卵巢囊腺細(xì)胞免疫并與骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行雜交而得到的OC125 抗體所識(shí)別的抗原，屬于跨膜蛋白，其發(fā)揮著轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)和運(yùn)輸物質(zhì)等功能；同時(shí)該糖蛋白結(jié)構(gòu)也具有黏蛋白屬性，形成提供抗體識(shí)別的抗原部位[18]。由于CA125 對(duì)卵巢癌具有高檢測靈敏度，屬于生殖腺及附件類腫瘤細(xì)胞特異性標(biāo)志物，目前臨床上大多數(shù)是檢測CA125 來判斷生殖腺及其附件惡性腫瘤，由于在結(jié)核性腹膜炎中也檢測到CA125 含量，甚至其含量高于正常值幾十倍，故診斷惡性腫瘤時(shí)，需排除結(jié)核性腹膜炎。

CA199 屬于具有胞膜糖脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，存在于血液循環(huán)和胃腸道中，是迄今為止報(bào)道的對(duì)胰腺癌最敏感的腫瘤標(biāo)志物，在血清中它以唾液黏蛋白的形式存在，廣泛分布于胰腺、肝等處，其主要用于胰腺癌和膽管癌的診斷和鑒別[19]。

CA242 是一種唾液酸化的鞘糖脂類抗原，幾乎和CA50 一起表達(dá)，但兩者受不同的抗體識(shí)別，其反應(yīng)靈敏度與CA199 相仿，但是其特異性和診斷效率都優(yōu)于CA199，其主要用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷[20-21]。

5 小結(jié)與展望

血清腫瘤標(biāo)志物的產(chǎn)生是由于腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)或物質(zhì)運(yùn)輸需要所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)物質(zhì)蛋白或信息傳遞因子，為腫瘤細(xì)胞表面或內(nèi)部分泌的具有一定特異性的結(jié)構(gòu)性物質(zhì)，眾多血清腫瘤標(biāo)志物可用于檢測消化系統(tǒng)腫瘤。由于部分標(biāo)志物的特異性不強(qiáng)、檢測靈敏度不高，可能會(huì)造成漏診或誤診的發(fā)生，單一的血清腫瘤標(biāo)志物檢測并不能很好地診斷消化系統(tǒng)腫瘤，同一個(gè)標(biāo)志物可在不同類型的消化系統(tǒng)腫瘤中檢測出來，聯(lián)合檢測會(huì)起到更好的作用。雖然血清腫瘤標(biāo)志物在臨床上已經(jīng)應(yīng)用廣泛，但為了更進(jìn)一步提高消化系統(tǒng)腫瘤的檢測率，仍需進(jìn)一步探究高特異性、高靈敏性的標(biāo)志物。