張紅玲，白中元，宋鶴，郗彥鳳

(1.山西醫(yī)科大學(xué)a.第二臨床醫(yī)學(xué)院，b.第一臨床醫(yī)學(xué)院，c.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，太原 030000； 2.山西省腫瘤醫(yī)院病理科，太原 030000)

T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/急性淋巴細(xì)胞白血病(T lymphoblastic lymphoma/acute lymphoblastic leukemia，T-LBL/ALL)是T淋巴母細(xì)胞來源的高侵襲性腫瘤。在兒童ALL中，T-LBL/ALL約占15%，在成人ALL中，T-LBL/ALL約占25%[1]。目前，強(qiáng)化聯(lián)合化療方案使大部分T-LBL/ALL患者獲得了長(zhǎng)期完全緩解，但復(fù)發(fā)性難治性患者的預(yù)后仍較差[2]，因此，進(jìn)一步研究T-LBL/ALL的發(fā)病機(jī)制有助于疾病的早期診斷以及尋找新的治療策略。目前對(duì)于T-LBL/ALL發(fā)病機(jī)制的研究涉及多個(gè)方面，主要包括分子遺傳學(xué)和腫瘤微環(huán)境兩個(gè)方面，其中關(guān)于T-LBL/ALL相關(guān)腫瘤微環(huán)境的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。

T細(xì)胞是骨髓中的淋巴母細(xì)胞在胸腺中逐漸分化、發(fā)育、成熟形成。在胚胎發(fā)育早期，胸腺前T細(xì)胞經(jīng)血流到達(dá)胸腺，并在胸腺中逐漸移行發(fā)展，胸腺微環(huán)境中多種因素決定T細(xì)胞的分化、增殖和選擇性發(fā)育。因此，骨髓和胸腺微環(huán)境研究對(duì)于T-LBL/ALL發(fā)病機(jī)制的研究具有重要意義。研究表明，T-LBL/ALL的發(fā)生和發(fā)展高度依賴于白血病細(xì)胞與非惡性微環(huán)境建立的相互作用，這種相互作用最終隨著疾病的發(fā)展而適應(yīng)疾病自身的需求[3]。現(xiàn)從骨髓微環(huán)境和胸腺微環(huán)境兩方面闡述T-LBL/ALL發(fā)生的微環(huán)境進(jìn)展，以期為發(fā)現(xiàn)T-LBL/ALL治療新靶點(diǎn)提供幫助。

1 T-LBL/ALL相關(guān)骨髓微環(huán)境

骨髓是高度血管化的組織，而骨髓微環(huán)境具有高度異質(zhì)性，主要由具有特殊功能的不同細(xì)胞類型以及細(xì)胞外基質(zhì)、生長(zhǎng)因子和趨化因子組成，骨髓微環(huán)境各成分通過獨(dú)特的化學(xué)信號(hào)和物理作用參與造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSC)的增殖和分化，從而維持正常的造血功能。HSC龕指干細(xì)胞駐留并維持其多能性的空間結(jié)構(gòu)，其多樣性在一定程度上由其解剖學(xué)決定[4]。HSC龕內(nèi)的細(xì)胞和細(xì)胞因子決定了干細(xì)胞的自我更新和定向分化，進(jìn)而維持組織細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡。根據(jù)組成細(xì)胞的不同，HSC龕可分為以成骨細(xì)胞為主的成骨龕和以內(nèi)皮細(xì)胞為主的血管龕[5]。

1.1成骨細(xì)胞 骨髓HSC成骨龕主要由成骨細(xì)胞組成，成骨細(xì)胞主要通過調(diào)節(jié)骨組織重塑調(diào)控成骨龕的形成和重建，進(jìn)而調(diào)節(jié)HSC的功能和活性，參與血液系統(tǒng)腫瘤的形成和發(fā)展。既往認(rèn)為，成骨細(xì)胞譜系是控制造血功能的關(guān)鍵細(xì)胞。另外，成骨細(xì)胞也可能參與調(diào)節(jié)HSC歸巢。成骨細(xì)胞通過產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)HSC的自我更新、擴(kuò)增和歸巢，如CXC趨化因子配體[chemokine (C-X-C motif) ligand，CXCL]12、干細(xì)胞因子、骨橋蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子、膜聯(lián)蛋白2、血管生成素1或血小板生成素[6]。而骨巨噬細(xì)胞可以與成骨細(xì)胞和巨核細(xì)胞相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)HSC的功能[7]。成骨細(xì)胞表達(dá)的骨橋蛋白可以促進(jìn)白血病進(jìn)展[8]。骨細(xì)胞是終末分化的成骨細(xì)胞，骨細(xì)胞嵌入骨基質(zhì)，通過其突起與周圍骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞連接，由于解剖位置的因素，推測(cè)骨細(xì)胞對(duì)HSC的影響可能不是直接的，而是通過成骨細(xì)胞產(chǎn)生。

1.2間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC) MSC具有自我復(fù)制和多向分化的潛能，能夠發(fā)育成骨、軟骨、脂肪和其他類型的細(xì)胞，是HSC龕的重要組成部分，MSC通過CXCL12、干細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-7、無翅型MMTV整合位點(diǎn)家族成員(Wnt)和骨橋蛋白等蛋白的高表達(dá)來參與HSC的維持。表達(dá)大量CXCL12的血管網(wǎng)狀細(xì)胞是MSC的子集之一，因高表達(dá)CXCL12而命名，CXCL12是HSC增殖的關(guān)鍵因素[9]。竇狀內(nèi)皮附近的幾乎所有HSC都與血管網(wǎng)狀細(xì)胞接觸，且這些血管網(wǎng)狀細(xì)胞存在于內(nèi)皮細(xì)胞的血管外結(jié)構(gòu)域，表明血管網(wǎng)狀細(xì)胞是HSC血管龕的關(guān)鍵成分。巢蛋白陽性(Nes+)細(xì)胞僅占骨髓細(xì)胞的一部分，但仍具有骨髓的所有MSC活性，巢蛋白陽性細(xì)胞可以產(chǎn)生與HSC維持有關(guān)的CXCL12和干細(xì)胞因子等可溶性因子。瘦素受體(leptin receptor，LepR)是MSC新的生物標(biāo)志，大約0.3%的骨髓細(xì)胞為L(zhǎng)epR+細(xì)胞，其中10%為成纖維集落形成單位，占骨髓總成纖維集落形成單位的94%，LepR+細(xì)胞對(duì)HSC的維持至關(guān)重要，LepR+細(xì)胞主要負(fù)責(zé)成年骨髓中MSC向脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的分化[10]。

1.3內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞是HSC血管龕的主要組成成分，主要向細(xì)胞輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)。內(nèi)皮細(xì)胞通過直接的細(xì)胞間接觸以及血管分泌因子調(diào)節(jié)HSC的自我更新。內(nèi)皮細(xì)胞中干細(xì)胞因子的特異性缺失并未導(dǎo)致HSC的功能喪失，但CXCL12、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2、血管生成素1、血小板反應(yīng)蛋白1和Notch配體已用于維持干細(xì)胞池并調(diào)節(jié)HSC的自我更新。CXCL12是維持HSC靜止并保留其在骨髓中的重要因素，且可通過磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)途徑上調(diào)抗凋亡蛋白Survivin的表達(dá)，從而減輕輻射誘導(dǎo)的骨髓基質(zhì)細(xì)胞的損失，促進(jìn)骨髓再生和移植后早期造血，表明調(diào)節(jié)HSC微環(huán)境中CXCL12可能是增強(qiáng)臨床造血細(xì)胞移植后造血恢復(fù)的一種手段[11]。

2 T-LBL/ALL相關(guān)胸腺微環(huán)境

Notch是胸腺前體T細(xì)胞在胸腺中定向分化為T細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)。T細(xì)胞胸腺發(fā)育可分為兩個(gè)階段：首先，在皮質(zhì)區(qū)域分化為雙陰性T細(xì)胞；隨后，雙陰性細(xì)胞分化為表達(dá)T細(xì)胞受體的雙陽性細(xì)胞，其進(jìn)入髓質(zhì)后經(jīng)陽性選擇獲得主要組織相容性復(fù)合體限制性識(shí)別能力；經(jīng)陰性選擇獲得對(duì)自身抗原的耐受性，最終發(fā)育為單陽性成熟T細(xì)胞，遷出胸腺后到達(dá)周圍淋巴器官。胸腺為來自骨髓或肝臟的早期T淋巴祖細(xì)胞的發(fā)育提供了微環(huán)境，因此胸腺微環(huán)境中的多種因素決定了T細(xì)胞的增殖、分化和選擇性發(fā)育。

2.1胸腺微環(huán)境中的趨化信號(hào) 趨化因子是一類低分子量(分子量8 000～14 000)趨化性因子，在介導(dǎo)免疫細(xì)胞募集和淋巴樣組織發(fā)育中具有趨化作用。趨化因子家族分為CC、CXC、CX3C和C四個(gè)主要亞家族[12]。趨化因子可以直接影響腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管的生成?；诖?，趨化因子已成為癌癥免疫治療新的潛在藥物靶標(biāo)，如Mogamulizumab是一種抗CC趨化因子受體4抗體，已批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)和難治的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療[13]。此外，CXC趨化因子受體[chemokine(C-X-C motif) receptor，CXCR]4拮抗劑普樂沙福(也稱為AMD3100)已批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓移植后造血干細(xì)胞的動(dòng)員[14]。

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1，SDF-1/CXCL12)主要來源于骨髓中的內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞和成骨細(xì)胞，最初在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，人類CXCL12基因位于第10號(hào)染色體長(zhǎng)臂。趨化因子CXCL12的受體包括CXCR4和CXCR7。在生理?xiàng)l件下，CXCL12/CXCR4軸對(duì)HSC在骨髓中的保留以及T細(xì)胞和其他成熟造血細(xì)胞的定位均至關(guān)重要。CXCL12/CXCR4在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，實(shí)體和血液腫瘤細(xì)胞表面CXCR4的過度表達(dá)與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。研究表明，CXCL12/CXCR4軸的激活對(duì)于白血病細(xì)胞在骨髓中的遷移和保留、髓外定植以及微小殘留病變的維持至關(guān)重要，且所有T-ALL亞型中均可見CXCR4的高表達(dá)[15]。Pitt等[16]研究發(fā)現(xiàn)，T-ALL細(xì)胞與產(chǎn)生CXCL12的骨髓基質(zhì)細(xì)胞直接穩(wěn)定接觸，刪除血管內(nèi)皮細(xì)胞中的CXCL12，腫瘤生長(zhǎng)受阻，此外，T-ALL細(xì)胞中CXCR4的基因靶向可快速、持續(xù)地促進(jìn)疾病發(fā)作后小鼠的緩解，且CXCR4信號(hào)的丟失直接影響白血病起始細(xì)胞的功能，白血病起始細(xì)胞需要特殊微環(huán)境才能生存，而破壞其微環(huán)境可能是一種有效的治療策略。研究發(fā)現(xiàn)，過度活躍的Notch-1和Notch-3均可促進(jìn)胸腺來源和骨髓來源T細(xì)胞中CXCR4的表達(dá)，這兩個(gè)途徑的交叉點(diǎn)在T-ALL中起重要作用，在Notch-1誘導(dǎo)的T-ALL細(xì)胞中，CXCR4沉默可抑制白血病細(xì)胞的擴(kuò)增，并改變細(xì)胞周期進(jìn)程，在Notch-3誘導(dǎo)的T-ALL細(xì)胞中，CXCR4表達(dá)增強(qiáng)與Ki67陽性胸腺細(xì)胞的高增殖率相關(guān)[17]。

2.2胸腺微環(huán)境中調(diào)控胸腺細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.2.1Notch-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Notch-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)于T細(xì)胞譜系定型和造血祖細(xì)胞成熟至關(guān)重要。前體T細(xì)胞表達(dá)的Notch-1受體蛋白與胸腺基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的Delta樣配體4(Notch配體)結(jié)合后，誘導(dǎo)構(gòu)象變化，經(jīng)雙重水解切割Notch-1受體的胞內(nèi)段由細(xì)胞膜釋放入細(xì)胞質(zhì)，并進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子CSL(CBF1/RBP-Jκ/suppressor of hairless/LAG-1)結(jié)合，形成Notch-1受體的胞內(nèi)段/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，激活發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子(HES、HEY)、同型半胱氨酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白等堿性-螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因，從而促進(jìn)前體T細(xì)胞向T淋巴細(xì)胞發(fā)育。Notch-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常激活主要包括：①基因突變，60%的T-ALL患者的Notch-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活由Notch-1(9q34.3)基因突變引起；②染色體易位，在很少的T-ALL患者中發(fā)生t(7；9)(q34；q34.3)易位，導(dǎo)致Notch-1組成型激活；③Notch-1負(fù)調(diào)節(jié)劑的功能喪失，而10%～15%的T-ALL患者攜帶F框/WD-40域蛋白7基因突變，該蛋白可促進(jìn)Notch-1蛋白酶體降解，并導(dǎo)致Notch-1蛋白質(zhì)穩(wěn)定性增高；④Notch-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是T細(xì)胞代謝的主要驅(qū)動(dòng)力，可通過直接上調(diào)核糖體的生物合成、蛋白翻譯及核苷酸和氨基酸代謝等促進(jìn)白血病細(xì)胞生長(zhǎng)[18]。

2.2.2IL-7受體/Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 IL-7受體/JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于正常T細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要，IL-7受體是由IL-7受體α(CD127)和γc鏈(CD132)組成的異二聚體，主要在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，與配體結(jié)合后，IL-7受體二聚化并誘導(dǎo)JAK1和JAK3磷酸化，進(jìn)而使STAT5二聚化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)多種靶基因[19]。IL-7受體/JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活主要包括：①基因突變，IL-7受體(5p13)/JAK1(1p32)/JAK3(19p13)和(或)STAT5B(17q21)的激活突變存在于20%～30%的T-ALL患者中，且早期前體T-ALL患者的發(fā)生率更高，其中JAK3突變約占T-ALL病例的6%，且JAK3突變與HOXA9表達(dá)水平密切相關(guān)[20]。②負(fù)調(diào)控因子的單位劑量不足，如發(fā)動(dòng)蛋白(19p13)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型(18p11)和蛋白酪氨酸磷酸酶受體C(1q31)[21]。③染色體易位，罕見的t(9,12)(p24；p13)易位編碼ETV(Ets variant)-JAK2，進(jìn)而導(dǎo)致異常JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[22]。

2.2.3PI3K/蛋白激酶B(proteinkinase B，PKB/Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 PI3K分為三類，其中Ⅰ類PI3K研究最廣泛，PI3K被細(xì)胞表面的受體酪氨酸激酶或G蛋白偶聯(lián)受體激活，隨后將磷脂酰肌醇二磷酸磷酸化為磷脂酰肌醇三磷酸，使Akt活化后通過磷酸化多種酶、激酶和轉(zhuǎn)錄因子等下游因子參與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。而mTOR是PI3K/Akt下游的一種重要的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatatase and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN)(10q23)是一種肌醇脂質(zhì)磷酸酶，可將磷脂酰肌醇三磷酸去磷酸化生成磷脂酰肌醇二磷酸[23]，因此PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在很大程度上受負(fù)調(diào)節(jié)劑PTEN的調(diào)節(jié)，PTEN的失活在包括T-ALL在內(nèi)的多種癌癥中非常普遍[24]。癌癥條件下，PI3K信號(hào)通路經(jīng)常發(fā)生刺激性改變，包括上游受體酪氨酸激酶激活、下游Akt和PI3K突變、負(fù)調(diào)節(jié)劑PTEN的功能突變[25]。Yuan等[26]報(bào)道，在92%的T-ALL細(xì)胞系和81%的原代T-ALL樣本中，PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活；在超過20%的T-ALL患者中，基因突變或缺失導(dǎo)致PTEN功能喪失，進(jìn)而PI3K及其下游效應(yīng)分子的過度激活，有助于T-ALL細(xì)胞的存活、增殖和遷移。另外，STAT5與PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生串?dāng)_，為細(xì)胞存活、增殖和擺脫細(xì)胞死亡程序提供足夠的信號(hào)[27]。

2.2.4Hedgehog(HH)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 除刺激胚胎發(fā)育過程多種細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖外，HH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還在胸腺發(fā)育的早期階段起調(diào)節(jié)作用，特別是雙陰性細(xì)胞1-雙陰性細(xì)胞2和雙陰性細(xì)胞-雙陽性細(xì)胞轉(zhuǎn)變時(shí)期。哺乳動(dòng)物中存在3個(gè)Hedgehog同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分別編碼SHH、IHH和DHH蛋白。HH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受靶細(xì)胞膜上兩種受體Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制，Ptc對(duì)HH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起負(fù)調(diào)控作用，Smo是HH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的必需受體，在無HH、Ptc的情況下，激活Smo可導(dǎo)致HH靶基因的活化；而Smo基因突變的表征與HH基因突變相同。因此，Ptc與Hedgehog配體相互作用激活Smo，激活的Smo將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源蛋白(glioma-associated oncogene homolog，GLI)家族(GLI1、GLI2和GLI3)，導(dǎo)致其核易位[28]。Burns等[29]發(fā)現(xiàn)，16%(17/109)的T-ALL兒童病例發(fā)生了Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活，以影響負(fù)調(diào)控因子Ptch1最常見，并在誘導(dǎo)化療耐藥的T-ALL病例中發(fā)現(xiàn)了HH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的高頻突變，此外，Ptch1突變加速了Notch-1誘導(dǎo)的T-ALL的發(fā)作。在T-ALL病例中，HH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中出現(xiàn)罕見突變，包括Smo中的兩個(gè)截短突變以及GLI1和GLI3的錯(cuò)義突變[30]。

2.2.5Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在正常的造血過程中起著重要作用，并且常在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中失調(diào)。在經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，由于不存在Wnt配體，β聯(lián)蛋白(β-catenin)通過破壞復(fù)合物的組成型磷酸化和降解而保持在較低的水平，這種所謂的破壞復(fù)合物由兩個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)激酶糖原合成酶激酶3β和酪蛋白激酶1，以及至少兩個(gè)錨蛋白 Axin1或Axin2和腺瘤性息肉病蛋白組成。腺瘤性息肉病蛋白和Axin在細(xì)胞質(zhì)中螯合β-catenin，Wnt配體與Frizzled蛋白受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6結(jié)合后，破壞復(fù)合物失活，從而使去磷酸化的β-catenin積累并定位于細(xì)胞核，隨后通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)以及T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(Tcf/Lef)轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)Wnt最終作用的目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄[31]。胸腺微環(huán)境和白血病起始細(xì)胞均極大地影響腫瘤細(xì)胞中正常Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，最終可能導(dǎo)致惡變[32]。T-ALL中Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)主要包括：①表觀遺傳改變，包括Wnt拮抗劑或Wnt5a異常甲基化；②β-catenin的活化突變或腺瘤性息肉病蛋白或Axin的失活突變；③研究表明，Tcf1通常在胸腺細(xì)胞中抑制Lef1蛋白水平，刪除Tcf1后導(dǎo)致Lef1蛋白水平異常升高，進(jìn)而使胸腺細(xì)胞易于發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化[33]。另外，T細(xì)胞系淋巴瘤需要高水平的Lef1蛋白才能存活，因此，Tcf1的缺失和Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活使Lef1蛋白表達(dá)失調(diào)會(huì)加速淋巴瘤的發(fā)生。β-catenin水平下降會(huì)嚴(yán)重降低白血病起始細(xì)胞(白血病起始細(xì)胞)的頻率，而缺氧會(huì)導(dǎo)致β-catenin轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，因此缺氧反應(yīng)介質(zhì)——缺氧誘導(dǎo)因子-1α的缺失會(huì)降低白血病起始細(xì)胞的頻率[34]。

2.2.6核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 NF-κB家族成員與反轉(zhuǎn)錄病毒癌蛋白v-Rel具有結(jié)構(gòu)同源性，因此被稱為NF-κB/Rel蛋白。在哺乳動(dòng)物中，NF-κB/Rel蛋白家族包括RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50和p52五種蛋白。NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不僅參與胸腺細(xì)胞的早期發(fā)育，促進(jìn)T細(xì)胞受體誘導(dǎo)的雙陰性細(xì)胞3與雙陰性細(xì)胞4之間的轉(zhuǎn)化，還參與抗原依賴性T細(xì)胞的選擇、譜系定型和成熟[35]。在靜止?fàn)顟B(tài)下，無活性的NF-κB二聚體通過NF-κB抑制蛋白在細(xì)胞質(zhì)中保留，在被抗原、Toll樣受體和炎癥細(xì)胞因子等免疫信號(hào)激活后，NF-κB抑制蛋白激酶復(fù)合物磷酸化NF-κB抑制蛋白，以進(jìn)行蛋白質(zhì)降解，使NF-κB二聚體易位至細(xì)胞核并結(jié)合DNA。超過半數(shù)的T-ALL病例發(fā)生Notch-1突變，而Notch-1可以通過轉(zhuǎn)錄激活RelB和p52表達(dá)或通過間接激活NF-κB抑制蛋白激酶復(fù)合物激活T-ALL細(xì)胞系和Notch-1誘導(dǎo)的小鼠模型細(xì)胞內(nèi)的NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[36]。除Notch-1外，T-ALL的ETV6-JAK2、Tal1和NOTCH3小鼠模型中也出現(xiàn)了NF-κB的體內(nèi)組成型激活，此外，NF-κB通過促進(jìn)白血病T細(xì)胞與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用而在T-ALL白血病中發(fā)揮促癌作用[37]。組成型NF-κB激活通常由NF-κB基因或編碼信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上游成分的基因重排和突變引起，NF-κB也可通過持續(xù)的自分泌或旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來激活，且與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)的病毒株的蛋白也具有激活NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的能力[38]。

3 針對(duì)T-LBL/ALL相關(guān)腫瘤微環(huán)境的治療靶點(diǎn)

T-ALL在治療方面選擇范圍有限，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性患者，因此，更好地了解T-ALL的發(fā)病機(jī)制有助于開發(fā)分子靶向療法。CXCL12/CXCR4在T-ALL發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，可成為T-ALL治療的有效靶點(diǎn)，CXCR4抑制劑(如AMD3100)主要通過動(dòng)員白血病細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，使其對(duì)化學(xué)療法的細(xì)胞毒性作用敏感而發(fā)揮作用。在T-ALL患者中高頻率的Notch-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活使其成為可能的治療靶點(diǎn)，由于γ分泌酶抑制劑的胃腸道毒性作用，其臨床應(yīng)用受限，但該胃腸道毒性作用可能通過類固醇來降低[39]。此外，針對(duì)Notch-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的其他治療策略還包括Notch轉(zhuǎn)錄復(fù)合物抑制劑或Notch-1抗體。JAK抑制劑(如Ruxolitinib和Tofacitinib)作為針對(duì)IL-7受體/JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活的靶向治療策略，已在具有IL-7受體/JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活的臨床前模型中進(jìn)行了研究[40]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活也可以成為一種靶向治療策略，PI3K抑制劑在T-ALL細(xì)胞系中顯示出抗白血病作用，而mTOR抑制劑對(duì)T-ALL細(xì)胞系的治療反應(yīng)不同，可能與代償性通路的激活有關(guān)[41]。PI3K/mTOR雙重抑制劑NVP-BEZ235在T-ALL細(xì)胞系中具有抗增殖和促凋亡作用，且其相關(guān)臨床試驗(yàn)已開展。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，BKM120/Buparlisib表現(xiàn)出適度的療效，并可用于晚期急性白血病[42]。HH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活在T-ALL發(fā)病機(jī)制中起致癌驅(qū)動(dòng)作用，且與T-ALL的化療耐藥有關(guān)，因此針對(duì)HH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的治療策略有望改善T-ALL患者的預(yù)后，如Smo抑制劑在以HH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活改變的T-ALL病例中具有明顯的臨床益處[43]。通過NF-κB抑制蛋白激酶抑制劑或蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療的T-ALL細(xì)胞系對(duì)細(xì)胞凋亡的敏感性適度增加，且硼替佐米聯(lián)合多藥化療的療效被證明比單藥更有效[44]。

4 小 結(jié)

近年來，隨著T-LBL/ALL發(fā)病機(jī)制研究的逐步深入，T-LBL/ALL相關(guān)腫瘤微環(huán)境的研究取得了巨大進(jìn)展。T-LBL/ALL相關(guān)腫瘤微環(huán)境的組成復(fù)雜，深入研究T-LBL/ALL相關(guān)腫瘤微環(huán)境的改變?yōu)門-LBL/ALL個(gè)體精準(zhǔn)靶向治療奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。目前，已有靶向藥物應(yīng)用于T-LBL/ALL并取得了不錯(cuò)的療效。隨著對(duì)T-LBL/ALL相關(guān)腫瘤微環(huán)境的進(jìn)一步研究，在現(xiàn)有治療手段的基礎(chǔ)上配合使用針對(duì)微環(huán)境中基因突變、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的靶向藥物將可能進(jìn)一步改善復(fù)發(fā)難治性T-LBL/ALL患者的預(yù)后。