瞿朵朵，陸婧，畢艷

(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210008)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)以脂代謝紊亂和高血糖為特征，占糖尿病患者總數(shù)的90%～95%[1]。糖尿病流行病學調(diào)查顯示，我國糖尿病患者總數(shù)約為1.298億(男性約7 040萬，女性約5 940萬)，糖尿病前期患病率約為35.2%[2]。國際糖尿病聯(lián)盟全球糖尿病地圖(第9版)數(shù)據(jù)顯示，2019年全球約420萬人因糖尿病及其并發(fā)癥死亡[3]。T2DM具有發(fā)病率、致殘率和病死率高的特點，嚴重危害人類健康，但目前T2DM的發(fā)病機制尚未完全闡明。既往研究發(fā)現(xiàn)，T2DM的發(fā)生發(fā)展與炎癥細胞因子介導的慢性免疫炎癥有關，其中單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)可激活單核細胞、嗜堿粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等，參與機體免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應等[4]。還有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者循環(huán)MCP-1水平升高與肥胖和胰島素抵抗均密切相關[5]。T2DM的二級預防目標是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療以及預防T2DM患者并發(fā)癥的發(fā)生?，F(xiàn)就MCP-1與T2DM關系的研究進展予以綜述。

1 MCP-1概述

MCP-1又稱CC趨化因子配體2，是最早發(fā)現(xiàn)并被廣泛研究的CC類趨化因子之一。人類MCP-1基因位于第17號染色體長臂17q11.2～q21.1上，由3個外顯子和2個內(nèi)含子構成[6]。MCP-1前體分子長99個氨基酸，切除23個氨基酸先導序列后成為含76個氨基酸的成熟分子[7]。MCP-1啟動區(qū)-2518位點基因多態(tài)性(A-2518G，rs1024611)參與MCP-1轉(zhuǎn)錄活性及蛋白水平的調(diào)節(jié)，在遺傳方面與多種自身免疫性疾病相關，同時也與人胰島中的MCP-1基因表達相關[8]。MCP-1可在內(nèi)皮細胞、上皮細胞、系膜細胞、星形膠質(zhì)細胞、成纖維細胞、小膠質(zhì)細胞、單核細胞、平滑肌細胞等細胞中表達，其中單核/巨噬細胞是MCP-1的主要來源[9]。

MCP-1的主要受體是CC趨化因子受體2，屬于七螺旋G蛋白偶聯(lián)受體家族。MCP-1與白細胞表面的CC趨化因子受體結合發(fā)揮生物學效應，觸發(fā)白細胞的細胞骨架發(fā)生變化，并通過細胞外基質(zhì)與細胞表面的黏附作用產(chǎn)生運動而發(fā)揮生物學效應[10]。有研究顯示，MCP-1可誘導單核細胞的趨化，招募部分T細胞和白細胞介素(interleukin，IL)-2激活的自然殺傷細胞，但不能招募中性粒細胞[11]。在炎癥因子、組織損傷、高糖等刺激后，MCP-1的表達水平升高[6]。正常情況下，人類胰島β細胞可產(chǎn)生和分泌活性的MCP-1，而腫瘤壞死因子-α、IL-1β等細胞因子可刺激MCP-1產(chǎn)生，MCP-1通過趨化單核細胞和T淋巴細胞在胰島聚集，釋放一系列炎癥因子并啟動炎癥反應，從而導致胰島炎癥和胰島β細胞被破壞[12]。MCP-1還可與核因子κB-DNA復合物結合激活基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，誘導腫瘤壞死因子-α、IL-6、細胞黏附分子等基因的表達，參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展[13]。

2 MCP-1與T2DM

T2DM的病因和發(fā)病機制目前尚不明確，主要以胰島素分泌減少和胰島素抵抗為特征。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的T2DM患者循環(huán)MCP-1水平顯著升高[5]，MCP-1被認為是T2DM患者心血管病死率和全因病死率的有力預測因子之一[14]。

T2DM與肥胖和胰島素抵抗均密切相關。人體內(nèi)有兩種形態(tài)和功能完全不同的脂肪，即白色脂肪和棕色脂肪(又稱褐色脂肪組織)，白色脂肪是人體含量最多的脂肪組織，白色脂肪聚集過多可導致肥胖、胰島素抵抗；而棕色脂肪可促進脂肪分解產(chǎn)生熱量抵抗低溫，還可增加胰島素敏感性、穩(wěn)定血糖，改善糖尿病和相關炎癥疾病。白色脂肪褐變可增加能量消耗并改善胰島素敏感性。白色脂肪表達MCP-1，而MCP-1通過兩種途徑導致胰島素抵抗和肥胖：①MCP-1通過減少胰島素受體酪氨酸磷酸化，直接參與脂肪組織胰島素抵抗的形成；②MCP-1是一種可影響胰島素活性的蛋白，MCP-1水平升高可誘導脂肪細胞去分化，從而導致肥胖和T2DM等[5]。Rajasekaran等[15]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1缺乏可增加白色脂肪褐變及棕色脂肪活性，促進M2型巨噬細胞極化和能量消耗，從而改善胰島素敏感性。另有研究報道，MCP-1作為核因子κB通路調(diào)控的炎癥介質(zhì)，可通過介導胰島炎癥加重胰島β細胞功能失調(diào)或增加胰島素抵抗[16]。Ferland-McCollough等[17]實驗發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性抑制MCP-1信號可改善肥胖T2DM模型小鼠的代謝，降低骨髓脂肪、增加骨密度等，同時抑制MCP-1信號，從而部分恢復T2DM模型小鼠骨髓中的脂肪生成與造血之間的平衡，首次證明了抑制MCP-1信號可保護糖尿病患者的骨髓微環(huán)境、降低骨髓脂肪體積和脂肪大小，有利于造血組織恢復。張延英和尤華琴[18]研究發(fā)現(xiàn)，與老年T2DM未合并骨質(zhì)疏松性骨折患者相比，老年T2DM骨質(zhì)疏松性骨折患者血清MCP-1水平顯著升高，因此血清MCP-1水平可作為診斷和治療骨質(zhì)疏松性骨折患者的參考性指標。此外，血清MCP-1水平還與老年T2DM患者認知功能障礙有關，MCP-1水平越高，患者認知功能越差，因此血清MCP-1水平也可作為評估T2DM患者認知功能障礙的非侵入性指標[19]。另外，高糖刺激也可上調(diào)MCP-1的表達[20]，若及時控制急性高血糖峰值，即可抑制MCP-1高表達，從而避免糖尿病并發(fā)癥及嚴重后果。

3 MCP-1與T2DM并發(fā)癥

3.1MCP-1與糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，可導致嚴重的視力障礙，是糖尿病患者失明的主要原因。中國糖尿病人群的糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率約為23%，其中非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率約為19.1%，增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率約為2.8%[21]。糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率逐年增高且視力危害嚴重，因此，早期預測和早期識別糖尿病視網(wǎng)膜病變顯得尤為重要。

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者房水、玻璃體液、視網(wǎng)膜血管壁及相關細胞中MCP-1的表達水平均升高，且玻璃體中的MCP-1水平與增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者眼內(nèi)增殖膜的嚴重程度顯著相關[22-24]。生長因子、細胞因子、氧化應激或高糖等刺激可促進視網(wǎng)膜內(nèi)多種細胞產(chǎn)生和分泌MCP-1，而MCP-1導致糖尿病視網(wǎng)膜病變的具體機制可能包括：①MCP-1可招募并激活單核細胞和巨噬細胞，巨噬細胞聚集于視網(wǎng)膜纖維血管膜，可誘導纖維化和血管生成。另外，巨噬細胞還可通過與毛細血管內(nèi)皮的黏附導致毛細血管堵塞，進而導致視網(wǎng)膜缺血；而炎癥性單核細胞可導致視網(wǎng)膜毛細血管的白細胞變性。②糖尿病視網(wǎng)膜MCP-1水平升高可改變血視網(wǎng)膜屏障，影響血管細胞的通透性和白細胞的募集。③糖尿病患者視網(wǎng)膜中的MCP-1表達顯著上調(diào)，刺激血管周圍單核細胞大量進入視網(wǎng)膜[23-24]。近年研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1可能作為糖尿病視網(wǎng)膜病變的生物標志物，預測糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展[24-25]。Reddy等[25]報道，年輕T2DM合并視網(wǎng)膜病變患者的MCP-1水平較高，MCP-1可能是年輕T2DM患者的加速衰老表型，有助于預測年輕T2DM患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1上調(diào)可加重T2DM患者白內(nèi)障手術后視網(wǎng)膜炎癥，導致視網(wǎng)膜并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高，而MCP-1基因敲除小鼠的視網(wǎng)膜血管滲漏則顯著減少[26]。因此，抑制MCP-1及其相關通路可能是未來預防糖尿病視網(wǎng)膜病變風險增加、減少視網(wǎng)膜術后并發(fā)癥發(fā)生的策略。

3.2MCP-1與糖尿病腎病 糖尿病腎病是由糖尿病所致的慢性腎臟病，也是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一。國外研究資料顯示，每年約1%的糖尿病患者發(fā)展為終末期腎病，與未合并糖尿病腎病患者相比，合并糖尿病腎病患者的病死率更高[27]。我國20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病[28]，且已成為終末期腎病的主要原因。因此，臨床應早預測、早診斷并采取有效措施延緩腎衰竭，改善患者預后。

單核細胞、巨噬細胞等炎癥細胞浸潤是糖尿病腎病進展的標志，而MCP-1是誘發(fā)腎臟巨噬細胞浸潤的主要因素[29]。糖尿病腎病患者血清MCP-1水平顯著升高，可能的機制包括：①高糖的直接刺激導致MCP-1表達上調(diào)；②糖尿病腎病患者普遍存在血脂代謝紊亂，高水平的低密度脂蛋白及其代謝產(chǎn)物可誘導系膜細胞產(chǎn)生MCP-1；③IL-1、腫瘤壞死因子-α、血小板源性生長因子刺激內(nèi)皮細胞和系膜細胞產(chǎn)生MCP-1；④腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活通過增加巨噬細胞浸潤和細胞外基質(zhì)沉積調(diào)節(jié)MCP-1水平[30]。高水平MCP-1可誘導單核/巨噬細胞在炎癥部位聚集，并分泌促纖維化細胞因子和炎癥細胞因子，促進腎小管萎縮、腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，加重糖尿病腎病進程[20,31]。賈麗艷等[32]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者每個時期的血清MCP-1水平均顯著升高，且患者病情嚴重程度隨MCP-1水平的升高而加重，因此檢測血清MCP-1水平可作為判斷糖尿病腎病患者病情嚴重程度的重要指標。另有研究發(fā)現(xiàn)，尿液MCP-1水平能夠反映腎臟MCP-1的生成[33]，尿液MCP-1水平隨著糖尿病腎病患者病情嚴重程度的加重而升高，提示尿液MCP-1水平可成為評估糖尿病腎病患者病情進展的潛在標志物[34]。二甲雙胍可減少T2DM患者尿液MCP-1排泄，這可能與其腎臟保護作用有關[33]。此外，Wu等[35]研究發(fā)現(xiàn)，尿液表皮生長因子可降低糖尿病腎病的發(fā)生率，且尿液表皮生長因子/MCP-1具有預測復合終點的能力，與晚期糖尿病腎病患者腎功能降低顯著相關。因此，動態(tài)監(jiān)測血、尿液MCP-1水平有助于評估糖尿病腎病患者腎臟病變程度。

3.3MCP-1與心血管疾病 糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，糖尿病人群發(fā)生心血管疾病的風險較非糖尿病人群增加2～4倍[28]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者疾病前期即存在心血管事件發(fā)生風險[36]，而心血管疾病是糖尿病患者死亡和殘疾的首要原因，因此降低心血管事件的發(fā)生率對T2DM患者的生存預后至關重要。

動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病因。脂質(zhì)氧化、血管切應力、高脂血癥等均可刺激血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量MCP-1，從而趨化、誘導單核細胞聚集、遷移至動脈壁并轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，進而導致粥樣斑塊形成[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清MCP-1水平與亞臨床動脈粥樣硬化疾病的嚴重程度相關[38]。實驗證據(jù)表明，MCP-1在動脈粥樣硬化斑塊中高表達，并可在粥樣硬化病變中介導巨噬細胞募集，在動脈粥樣硬化、腦卒中和實驗性自身免疫性腦脊髓小鼠模型中，抑制MCP-1可阻止巨噬細胞募集和動脈粥樣硬化病變的發(fā)展，提示MCP-1具有早期促動脈粥樣硬化的作用[10]。Kao等[39]合成了單核細胞靶向氧化鐵磁性納米顆粒，并將其與CC趨化因子受體2結合序列的肽結合，該結合產(chǎn)物可與單核細胞相互作用，并在主動脈粥樣硬化模型中蓄積，故MCP-1可作為早期動脈粥樣硬化的診斷工具。Omidian等[14]研究發(fā)現(xiàn)，每天補充維生素D可顯著降低T2DM和維生素缺乏患者的血清MCP-1水平，從而降低心血管疾病的發(fā)生風險。綜上，MCP-1水平與早期動脈粥樣硬化形成密切相關，在動脈粥樣硬化的早期診斷中具有重要價值。

3.4MCP-1與糖尿病足 糖尿病足指糖尿病患者下肢不同程度的血管病變和遠端神經(jīng)異常導致的足部感染、潰瘍和(或)深層組織破壞，是糖尿病最嚴重的慢性并發(fā)癥之一，嚴重者可導致截肢甚至死亡。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國糖尿病足潰瘍患者的年病死率為14.4%，而截肢后的5年病死率為40%[28]。因此，預防和治療糖尿病足部潰瘍，降低截肢率和病死率尤為重要。

有研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1可能通過兩種途徑引發(fā)糖尿病足：①MCP-1通過趨化單核細胞和巨噬細胞在外周血管聚集，參與細胞外基質(zhì)沉積和內(nèi)皮細胞損傷，引發(fā)外周血管病變，進而導致糖尿病足潰瘍；②MCP-1直接促進炎癥因子釋放，從而加重內(nèi)皮細胞損傷和基質(zhì)纖維化，導致糖尿病足[40]。另有研究發(fā)現(xiàn)，慢性糖尿病足潰瘍患者血清MCP-1水平顯著升高，而MCP-1具有趨化作用，可以招募巨噬細胞，導致局部潰瘍環(huán)境中持續(xù)的炎癥過程，從而抑制傷口的正常愈合[41]。張小路[42]的研究結果顯示，MCP-1是缺血性糖尿病足的獨立危險因素。Kasiewicz和Whitehead[43]通過體外糖尿病足潰瘍共培養(yǎng)模型證實，減少MCP-1可有效阻斷糖尿病創(chuàng)面愈合過程中慢性炎癥的信號通路，提示MCP-1可作為糖尿病足的治療靶點。

4 小 結

MCP-1作為最早發(fā)現(xiàn)并被廣泛研究的重要炎癥趨化因子之一，在T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。T2DM患者循環(huán)MCP-1水平不僅可以預測糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，還能反映糖尿病并發(fā)癥的嚴重程度。MCP-1可激活炎癥反應，盡早阻斷MCP-1產(chǎn)生途徑或盡可能通過不同途徑降低MCP-1水平可減少單核/巨噬細胞在炎癥部位的聚集，降低炎癥反應，延緩T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)展。未來仍需深入研究MCP-1在T2DM及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的作用及相關機制，以為T2DM及其并發(fā)癥的診治提供新的干預靶點。