李立，葉璟，胡蕾，談林華

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310052)

醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)主要包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和非呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，是一種常見的醫(yī)院感染，發(fā)病率和病死率均較高[1-2]。多重耐藥革蘭陰性菌，特別是耐碳青霉烯的腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的暴發(fā)給抗菌藥物的選擇帶來極大挑戰(zhàn)[3]。由于缺乏新的有效治療藥物，黏菌素成為臨床治療多重耐藥革蘭陰性菌HAP的關(guān)鍵選擇之一[4-5]。但黏菌素聚陽離子/親水結(jié)構(gòu)特點(diǎn)限制了其對肺組織的滲透，因此根除微生物、改善臨床癥狀均需高劑量、長療程的全身抗生素治療，但會(huì)產(chǎn)生耐藥性和全身毒性(如腎毒性、耳毒性和一般毒性)[6-7]。而霧化吸入給藥途徑可直接為感染部位提供藥物，同時(shí)最大限度減少全身暴露，從而降低抗生素的耐藥性及不良反應(yīng)的發(fā)生率[8-9]。目前霧化吸入黏菌素已廣泛應(yīng)用于支氣管擴(kuò)張和囊性纖維化患者[10]。但其在重癥監(jiān)護(hù)病房呼吸道感染患者中的作用仍存在爭議。有證據(jù)表明，霧化黏菌素可有效治療由多重耐藥革蘭陰性細(xì)菌引起的下呼吸道感染[11]。然而，歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)建議，臨床應(yīng)避免使用霧化給藥方式治療成人呼吸道感染，因其藥動(dòng)學(xué)尚未完全闡明、有效性證據(jù)水平較弱，同時(shí)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)被低估的可能性較高[12]。現(xiàn)就霧化黏菌素的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 黏菌素的抗菌譜及劑量方式

多黏菌素是一種由多黏桿菌產(chǎn)生的具有抗菌活性的陽離子多肽，具有親水性和親脂性，主要包括A、B、C、D、E 5種類型，臨床上以多黏菌素B和多黏菌素E(黏菌素)最常見[13]。其中，黏菌素甲磺酸鈉(colistin methanesulfonate，CMS)為黏菌素的甲磺酸鹽形式，也是黏菌素的前藥，無抗菌活性，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛兄苯託⒕钚缘某煞植拍馨l(fā)揮抗菌作用。CMS主要經(jīng)胃腸外給藥、霧化吸入給藥或經(jīng)鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射局部給藥[2]。2013年第一屆多黏菌素國際會(huì)議指出，黏菌素劑量應(yīng)用國際單位(IU)或黏菌素活性基質(zhì)(colistin base activity，CBA)的毫克(mg)數(shù)來表示，100萬IU(MIU)相當(dāng)于化學(xué)成分的CMS 80 mg，等于33 mg CBA[7]。而每毫克黏菌素相當(dāng)于2.27 MIU，每毫克多黏菌素B相當(dāng)于10 000 IU[14]。

黏菌素于1952年首次用于人類和獸醫(yī)學(xué)[15]。其抗菌譜廣泛，對多種革蘭陰性菌具有較強(qiáng)的殺菌活性，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、志賀菌屬、嗜血桿菌和沙門菌屬等；但對變形桿菌、耶爾森氏菌以及檸檬酸桿菌、奈瑟菌、沙雷菌等革蘭陰性菌的作用較弱，對革蘭陽性菌幾乎無效[16-17]。

2 黏菌素殺菌作用機(jī)制

革蘭陰性菌外膜是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要屏障，其外膜表面的脂多糖可限制其疏水性和對大分子抗生素的滲透，對細(xì)菌起到保護(hù)作用。脂多糖是革蘭陰性菌細(xì)胞表面的主要成分，位于外膜的外部小葉，由疏水性脂質(zhì)A(內(nèi)毒素)、核心寡糖和遠(yuǎn)端多糖(O抗原)組成。核心寡糖可以將脂多糖錨定在外膜上，起到穩(wěn)定器的作用；脂質(zhì)A是脂多糖的重要組成部分，在細(xì)菌滲透性以及與細(xì)胞外部交換中起重要作用。正常情況下，脂質(zhì)A上帶負(fù)電的游離磷酸基團(tuán)與脂多糖表面帶正電的二價(jià)陽離子(鈣離子和鎂離子)結(jié)合可維持脂多糖穩(wěn)定性[18]。多黏菌素帶正電的二氨基丁酸殘基可通過靜電作用與脂質(zhì)A上帶負(fù)電的磷酸基團(tuán)競爭性置換脂多糖上的二價(jià)陽離子(鈣離子和鎂離子)，從而破壞脂多糖的三維結(jié)構(gòu)，進(jìn)而破壞革蘭陰性菌細(xì)胞膜的完整性；同時(shí)，也導(dǎo)致外膜滲透性增加，從而引起黏菌素進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并插入內(nèi)膜，達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的[19]。此外，多黏菌素還可通過囊泡接觸途徑和羥自由基途徑抑制細(xì)菌呼吸酶活性，起到殺菌作用[20-22]。

3 霧化黏菌素的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)

3.1藥動(dòng)學(xué) 與多黏菌素B不同，黏菌素主要以CMS給藥。CMS主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管排泄從血液中快速、大量清除。此外，CMS還可通過水解自發(fā)轉(zhuǎn)化為黏菌素，這也是實(shí)現(xiàn)抗菌活性的必要步驟。其中，2/3的CMS直接由腎臟排泄清除，其消除半衰期為2～12 h；在腎功能正常的患者中，20%～25%的CMS轉(zhuǎn)化為黏菌素[23]。不同品牌藥物產(chǎn)品中甲磺化衍生物的不同成分均會(huì)影響其在體內(nèi)的自發(fā)水解，甚至同一品牌不同批次藥物產(chǎn)品之間其轉(zhuǎn)化率也不盡相同，因此增加了藥動(dòng)學(xué)的復(fù)雜性。黏菌素的血藥濃度受患者腎功能狀態(tài)、是否進(jìn)行腎臟替代治療以及血液透析等影響，同時(shí)，CMS品牌和批次間的差異轉(zhuǎn)化率也會(huì)影響?zhàn)ぞ匮帩舛?，而霧化CMS可部分解決這一問題。

霧化CMS的藥動(dòng)學(xué)目前尚未明確，主要因?yàn)榕R床研究中很難評估肺間質(zhì)藥物濃度。在支氣管肺泡手術(shù)期間，支氣管分泌物對支氣管鏡的污染會(huì)影響抗生素霧化后肺泡上皮襯液(epithelial lining fluid，ELF)濃度的測定[24-25]，導(dǎo)致對間質(zhì)藥物濃度的嚴(yán)重高估[26-27]。Boisson等[28]通過評估12例感染黏菌素敏感革蘭陰性菌的重癥呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者黏菌素霧化給藥與靜脈給藥的藥物濃度發(fā)現(xiàn)，霧化給藥患者的ELF藥物濃度為9.53～1137 mg/L，顯著高于同一劑量靜脈給藥者(1.48～28.9 mg/L)，而霧化給藥患者黏菌素血漿濃度(0.15～0.73 mg/L)較靜脈給藥患者(0.15～4.7 mg/L)低。研究還發(fā)現(xiàn)，在給藥后1～8 h，ELF中CMS的平均濃度為1～20 mg/L，而ELF中的黏菌素濃度<6 mg/L[8]。

霧化吸入高劑量CMS可增加肺組織黏菌素濃度，但血漿黏菌素濃度仍較低(< 2 μg/mL)[8,29-31]。初始霧化CMS 2 MIU，CMS與黏菌素血漿濃度顯示出非常相似的藥動(dòng)學(xué)特征，給藥后30 min，CMS達(dá)到早期峰值濃度，而黏菌素達(dá)到峰值濃度約需3 h[8]。霧化CMS 2～3 d后，行每日3次，每次4 MIU重復(fù)霧化CMS，藥動(dòng)學(xué)特征類似，重復(fù)霧化CMS可導(dǎo)致CMS血漿濃度增加；當(dāng)霧化CMS劑量由0.5 MIU增至4 MIU時(shí)，大多數(shù)呼吸道感染患者的黏菌素血漿濃度略有增加，但部分患者的黏菌素血漿濃度顯著增加，甚至接近靜脈給藥后的濃度，且隨著時(shí)間的推移趨于穩(wěn)定[30]。

雖然霧化多黏菌素已應(yīng)用于多重耐藥革蘭陰性菌肺炎患者的治療，但目前尚無關(guān)于霧化給藥劑量的建議。有學(xué)者建議，以ELF黏菌素穩(wěn)態(tài)24 h藥時(shí)曲線下面積(area under 24-hour curve,AUC24)50 mg·h/L 為目標(biāo)，相當(dāng)于約2 mg/L 的平均穩(wěn)態(tài)藥物濃度[32]。有研究顯示，單劑量(1 MIU)霧化CMS后的AUCELF中位數(shù)(0～8 h)為29.8 mg·h/L，而AUC血漿中位數(shù)(0～8 h)為6.8 m·h/L[2，33]?？梢?，黏菌素在血液中的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)并不能反映ELF黏菌素濃度，也不能預(yù)測其殺菌效果。

3.2藥效學(xué) 霧化給藥可增加ELF多黏菌素濃度，因此可應(yīng)用霧化吸入多黏菌素的方式治療危重患者的肺感染，以提高臨床治愈率。Almangour等[34]比較CMS單獨(dú)靜脈給藥與CMS靜脈給藥聯(lián)合霧化吸入治療135例多重耐藥革蘭陰性菌所致肺炎患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療的臨床成功率顯著高于單獨(dú)靜脈給藥，同時(shí)聯(lián)合治療的微生物清除率也高于單獨(dú)靜脈給藥。然而，Vardakas等[35]薈萃分析表明，黏菌素靜脈聯(lián)合霧化給藥與黏菌素單純靜脈給藥治療相比，下呼吸道感染患者病死率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還有研究通過比較單獨(dú)霧化給藥與靜脈給藥的療效發(fā)現(xiàn)，黏菌素每日靜脈給藥4 MIU的患者總病死率為63%，而霧化給藥(每日4 MIU)的總病死率為35%；若黏菌素每日增加至12～15 MIU甚至更高劑量時(shí)，靜脈給藥與霧化給藥患者的總病死率相當(dāng)(靜脈給藥患者病死率27%，霧化給藥患者為24%)[2]。

4 不良反應(yīng)

4.1全身不良反應(yīng) 潛在的腎毒性是臨床多黏菌素治療中最常見的問題之一。黏菌素被確定為腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36-37]。研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素腎毒性的發(fā)生率存在顯著差異，波動(dòng)于0%～70%[36]。這種差異性與原發(fā)疾病的嚴(yán)重程度、是否存在并發(fā)癥、是否合并原發(fā)腎功能不全、每日多黏菌素劑量以及治療持續(xù)時(shí)間等因素有關(guān)，同時(shí)也與臨床腎毒性評估時(shí)的評判標(biāo)準(zhǔn)或是否存在造成腎毒性的其他附加因素有關(guān)。以標(biāo)準(zhǔn)化的腎毒性定義為基準(zhǔn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腎毒性發(fā)生率為20%～60%[36]。而Sahbudak Bal等[38]對104例敗血癥患兒的回顧性研究顯示，接受黏菌素+其他具有腎毒性藥物治療的患兒腎毒性發(fā)生率約為10.5%，而單獨(dú)使用黏菌素治療的患兒均未發(fā)生腎毒性。

霧化吸入黏菌素造成的腎毒性會(huì)受到患者異質(zhì)性、藥物劑量和定義標(biāo)準(zhǔn)的影響，這對于區(qū)分腎毒性的真實(shí)發(fā)生率與原因均造成困擾。霧化吸入療法可最大限度減少全身暴露，降低腎毒性。霧化吸入多黏菌素治療呼吸道感染時(shí)患者腎毒性發(fā)生率為0%～30%，其中危重患者腎毒性的發(fā)生率較高[39]。一項(xiàng)針對革蘭陰性菌所致肺炎患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了靜脈輔助吸入CMS與霧化吸入0.9%氯化鈉注射液治療患者腎毒性的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與霧化吸入0.9%氯化鈉注射液者相比，靜脈輔助吸入CMS患者腎毒性的發(fā)生率并未增加[40]。

一項(xiàng)研究比較黏菌素霧化吸入與靜脈給藥治療革蘭陰性菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與靜脈給藥患者相比，霧化吸入黏菌素患者腎毒性的發(fā)生率顯著降低，且腎毒性的發(fā)生率會(huì)隨著給藥劑量的增加而增加。當(dāng)霧化吸入黏菌素每日總劑量為4 MIU時(shí)，患者腎毒性發(fā)生率為5%，當(dāng)霧化吸入黏菌素每日總劑量為5～6 MIU時(shí)，患者腎毒性的發(fā)生率可升高至23%[2]。另一項(xiàng)關(guān)于霧化黏菌素相關(guān)腎毒性風(fēng)險(xiǎn)因素的多變量分析顯示，黏菌素使用持續(xù)時(shí)間、基線血清肌酐、基線腎小球?yàn)V過率和基線尿素氮水平均與霧化黏菌素的腎毒性相關(guān)，而使用黏菌素的持續(xù)時(shí)間和基線腎功能可能與霧化黏菌素相關(guān)的腎毒性有關(guān)[41]。因此，為了減少腎毒性，建議在治療前短期霧化吸入黏菌素并評估基線腎功能。

隨著用藥時(shí)間的延長，黏菌素在神經(jīng)元細(xì)胞中累積，產(chǎn)生線粒體活性氧類，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，引起神經(jīng)毒性[7,42]；同時(shí)，也可能出現(xiàn)皮膚色素沉著[43]以及肺毒性、低鎂血癥、低鈉血癥、低鉀血癥等電解質(zhì)失衡等不良反應(yīng)[44-45]。因此，臨床應(yīng)避免長時(shí)間、大劑量給藥，同時(shí)應(yīng)注意檢測ELF血藥濃度、調(diào)整給藥劑量以及檢測可能的毒性反應(yīng)。

4.2支氣管痙攣 除腎毒性及神經(jīng)毒性外，霧化吸入多黏菌素的另一問題是局部不良反應(yīng)，主要包括支氣管痙攣、咳嗽和喘息，特別是有囊性纖維化或嚴(yán)重低氧血癥的患者[12,46]。Vardakas等[39]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在373例接受霧化CMS單一療法治療的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性氣管支氣管炎患者中，有7例患者出現(xiàn)支氣管痙攣。支氣管收縮的機(jī)制目前尚不明確，可能由氣道的化學(xué)刺激和組胺釋放所致。

研究發(fā)現(xiàn)，活性多黏菌素(即多黏菌素B和黏菌素，但不是CMS)可誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致濃度和時(shí)間依賴性炎癥，當(dāng)黏菌素濃度>2 000 mg/L時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[43]。另有研究表明，當(dāng)ELF黏菌素濃度達(dá)到607 mg/L且給藥24 h可誘導(dǎo)健康大鼠輕微的肺部炎癥[28]。還有研究發(fā)現(xiàn)，人或動(dòng)物的最大ELF濃度幾乎均小于1 000 mg/L[29,39,47]，因此臨床治療劑量的黏菌素相對安全。

4.3誘導(dǎo)耐藥性風(fēng)險(xiǎn) 既往研究曾報(bào)道與霧化吸入相關(guān)的黏菌素耐藥性或敏感性降低的散發(fā)病例[48-49]。但霧化吸入黏菌素后出現(xiàn)新耐藥菌的比例低于靜脈注射[50-51]。Hsieh等[49]對采用黏菌素霧化治療的12例鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者和16例鮑曼不動(dòng)桿菌定植患者隨訪發(fā)現(xiàn)，1例鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者和4例鮑曼不動(dòng)桿菌定植患者的最低抑菌濃度均增加2倍，其中包括1例出現(xiàn)黏菌素耐藥性的患者。Choi等[48]研究發(fā)現(xiàn)，在接受黏菌素治療的12例鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者中，3例患者發(fā)生黏菌素耐藥性，耐藥發(fā)生的中位時(shí)間為7 d(5～19 d)，3例患者均通過持續(xù)吸入黏菌素治療取得良好療效。長期霧化吸入治療的耐藥風(fēng)險(xiǎn)高于短期治療，因此對于長期霧化吸入治療的患者可采用間歇或輪換用藥策略，以減少耐藥菌的產(chǎn)生。

5 霧化給藥技術(shù)及劑量選擇

5.1霧化給藥技術(shù) 對于機(jī)械通氣的患者，大部分霧化抗生素會(huì)在回路中沉積而不能輸送給患者；約70%的霧化抗生素可到達(dá)囊性纖維化自主呼吸患者的支氣管；不到40%的霧化抗生素可到達(dá)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者的肺實(shí)質(zhì)[52]。呼吸同步網(wǎng)狀霧化器是由軟件驅(qū)動(dòng)的設(shè)備，可監(jiān)測吸氣流量、呼吸頻率和吸氣時(shí)間，通過將氣溶膠的產(chǎn)生限制在吸氣階段，顯著延長霧化時(shí)間，同時(shí)增加藥物在管路中的沉積量[26,53]。因此，臨床醫(yī)師可通過優(yōu)化CMS的肺沉積為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎危重患者提供殺滅細(xì)菌需要的特定霧化策略：①優(yōu)先使用振動(dòng)網(wǎng)狀霧化器；②使用容量控制通氣，連續(xù)霧化而不是呼吸同步霧化；③使用專門設(shè)計(jì)的具有光滑內(nèi)表面的呼吸回路，以減少湍流和回路沉積；④使用短效鎮(zhèn)靜劑以避免患者與呼吸機(jī)不同步；⑤避免使用吸入氣體的加熱加濕器，從而避免大量捕獲和凝結(jié)氣霧化顆粒[10,24,54]。

5.2霧化劑量選擇 因CMS的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特性及出色的支氣管耐受性[34]，故推薦其霧化劑量為15 MIU/24 h(200 000 IU/kg)[24,54]。若優(yōu)化霧化技術(shù)，可獲得更高的黏菌素肺組織濃度。受感染的肺可充當(dāng)CMS儲(chǔ)存庫，使其緩慢自發(fā)水解為黏菌素，發(fā)揮連續(xù)、有效的細(xì)菌殺滅作用。肺內(nèi)CMS可部分?jǐn)U散至全身，導(dǎo)致17%的霧化劑量被腎臟迅速消除[29]。為了使每次霧化時(shí)間為≤60 min，可以行3次/24 h 5 MIU的霧化[11]。有學(xué)者建議，黏菌素臨床初始劑量為每次30 mg CBA，每次8～12 h，對治療無反應(yīng)的呼吸道感染患者可考慮增加劑量，通?？稍鲋?5～250 mg CBA/12 h[24,39,54-56]，這可能會(huì)增加黏菌素的肺濃度，但其安全性需要更強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)評估。

目前我國尚無霧化專用的黏菌素劑型，但黏菌素優(yōu)化使用國際共識(shí)性指南提出，甲磺酸鹽黏菌素或多黏菌素B均適合用于霧化治療[57]。《成人抗感染藥物治療下呼吸道局部應(yīng)用專家共識(shí)》中推薦，對于多重耐藥革蘭陰性菌所致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，如果致病菌僅對氨基糖苷類藥物或多黏菌素等抗感染藥物敏感，而又由于劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)無法通過增加藥物的全身劑量來確?？垢腥警熜r(shí)，可考慮在全身抗感染治療的基礎(chǔ)上輔助性吸入氨基糖苷類藥物或多黏菌素類抗感染藥物[53]。

6 小 結(jié)

目前HAP仍是住院患者的常見并發(fā)癥，而黏菌素是臨床治療HAP感染的有效手段之一。但黏菌素全身給藥時(shí)ELF濃度低以及其全身不良反應(yīng)均影響臨床療效，因此霧化吸入黏菌素已成為目前臨床治療多重耐藥革蘭陰性菌肺炎的重要選擇。但目前關(guān)于霧化吸入黏菌素的劑量、頻率以及持續(xù)時(shí)間等最佳給藥方案尚未達(dá)成共識(shí)。高霧化黏菌素劑量可顯著提高療效，但也應(yīng)注意相關(guān)臨床不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然霧化吸入黏菌素可作為革蘭陰性菌下呼吸道感染的單一療法，但尚需更多臨床數(shù)據(jù)評估其有效性。因此，霧化黏菌素在治療多重耐革蘭陰性菌相關(guān)HAP方面的應(yīng)用仍需進(jìn)一步深入研究。