張倩，杜嘉，藺光帥，李建輝

(西安醫(yī)學(xué)院附屬陜西省人民醫(yī)院腫瘤外科，西安 710068)

乳腺炎癥疾病約占臨床同期乳房疾病的25%[1]，根據(jù)乳腺功能狀態(tài)，乳腺炎又可分為哺乳期乳腺炎和非哺乳期乳腺炎(non-puerperal mastitis，NPM)。NPM包括乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥、導(dǎo)管周圍乳腺炎、肉芽腫性小葉性乳腺炎等，是女性非哺乳期乳腺良性非特異性炎癥性疾病。目前NPM病因不明，臨床主要表現(xiàn)為不典型的乳腺腫塊但未見明顯感染征象，若不及時(shí)處理可進(jìn)一步發(fā)展形成竇道，且病情反復(fù)、遷延不愈，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2-3]。NPM的發(fā)生與細(xì)菌學(xué)的關(guān)系目前尚存在爭(zhēng)議，且缺乏系統(tǒng)性研究，因此明確NPM病情期間細(xì)菌感染對(duì)臨床診治NPM具有重要意義[4]。以肉芽腫性小葉性乳腺炎為主的NPM早期并無明確的病原學(xué)證據(jù)，但近年隨著微生物檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，棒狀桿菌在肉芽腫性小葉性乳腺炎中的致病性作用越來越受到關(guān)注[5]。應(yīng)用常規(guī)抗生素等藥物治療NPM效果欠佳，手術(shù)方式的選擇亦較困難，且術(shù)后易復(fù)發(fā)，而膿腫破潰形成潰瘍、瘺管則導(dǎo)致治療難度進(jìn)一步增加，因此明確影響NPM發(fā)生發(fā)展的因素尤為關(guān)鍵。目前肉芽腫性小葉性乳腺炎棒狀桿菌感染尚無明確、有效的治療方法[6]。現(xiàn)就NPM棒狀桿菌感染的診治進(jìn)展予以綜述。

1 NPM棒狀桿菌感染的致病機(jī)制

NPM的發(fā)病機(jī)制可能包括炎癥反應(yīng)、超敏反應(yīng)以及自身免疫、哺乳障礙、避孕藥的應(yīng)用、局部創(chuàng)傷和微生物感染等，但目前尚無任何一種機(jī)制得到足夠證據(jù)支持。棒狀桿菌為需氧革蘭陽性菌，無芽孢、無鞭毛且形狀不規(guī)則，抗酸染色陽性；棒狀桿菌感染可引發(fā)抵抗力低下宿主條件致病菌感染，并可引發(fā)人體組織或血行感染[7]。棒狀桿菌在臨床感染中并不少見，尤其是菌血癥和泌尿系統(tǒng)感染疾病。近年的研究均顯示棒狀桿菌感染與NPM密切相關(guān)。如楊瑋等[8]采用16S核糖體RNA(ribosomal RNA,rRNA)基因測(cè)序分析和基質(zhì)輔助激光解吸離子飛行質(zhì)譜技術(shù)對(duì)NPM患者的乳腺穿刺液標(biāo)本進(jìn)行菌種鑒定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NPM患者存在結(jié)核硬脂酸棒狀桿菌、克氏棒狀桿菌等感染，其中克氏棒狀桿菌與非哺乳期肉芽腫性乳腺炎密切相關(guān)。張琴[9]采用VITEK 2 Compact全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)對(duì)NPM患者膿液標(biāo)本進(jìn)行菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)，結(jié)果分離出克羅彭施泰特(Ckroppenstedtii，C.K)棒狀桿菌，且NPM患者C.K棒狀桿菌檢出比例高于哺乳期患者，進(jìn)一步證實(shí)棒狀桿菌與NPM相關(guān)。劉璐[10]通過聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)和瓊脂凝膠電泳法檢測(cè)NPM患者新鮮病變組織、膿液標(biāo)本，并經(jīng)16S rDNA基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，NPM患者新鮮病變組織、膿液標(biāo)本中均存在C.K棒狀桿菌。陳惠嫻[11]利用高脂血平板與PCR檢測(cè)肉芽腫性乳腺炎患者的膿液，結(jié)果顯示，C.K棒狀桿菌的陽性率為54.7%，棒狀桿菌的陽性率為59.3%，表明棒狀桿菌可促使NPM發(fā)病。以上研究表明，NPM的發(fā)生發(fā)展與棒狀桿菌感染密切相關(guān)。

2 NPM棒狀桿菌感染的診斷及分類

2.1NPM棒狀桿菌感染的診斷

2.1.1檢測(cè)方法 棒狀桿菌感染在NPM尤其是肉芽腫性小葉性乳腺炎發(fā)病中具有重要作用。目前主要通過穿刺法、拭子法、抽吸法、組織標(biāo)本法等獲取乳腺炎樣本，并通過細(xì)菌分離培養(yǎng)、直接涂片染色觀察、生化反應(yīng)檢測(cè)等進(jìn)行棒狀桿菌感染檢測(cè)[12]。由于棒狀桿菌具有親脂性，因此在脂肪豐富的乳房中可生長(zhǎng)繁殖，脫離乳腺組織則導(dǎo)致培養(yǎng)棒狀桿菌的時(shí)間延長(zhǎng)，且需多次培養(yǎng)才能提高檢出率[13]。因此，改善NPM棒狀桿菌感染的檢測(cè)方法、提高其早期診斷效果十分必要。

2.1.1.1細(xì)菌培養(yǎng) 常規(guī)血平板細(xì)菌培養(yǎng)鑒定是棒狀桿菌等細(xì)菌檢測(cè)的傳統(tǒng)檢測(cè)方法，但棒狀桿菌培養(yǎng)困難、生長(zhǎng)環(huán)境復(fù)雜，且培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)、陽性率低，同時(shí)其檢測(cè)的假陰性率較高，因此在臨床用藥指導(dǎo)方面的價(jià)值有限[14]。而高脂血平板細(xì)菌培養(yǎng)則可顯著縮短棒狀桿菌的生長(zhǎng)時(shí)間，同時(shí)更快速進(jìn)行棒狀桿菌感染檢測(cè)，提高陽性率。高脂血平板細(xì)菌培養(yǎng)的優(yōu)勢(shì)主要包括：①縮短棒狀桿菌培養(yǎng)時(shí)間，顯著提高陽性率；②與PCR檢測(cè)結(jié)果具有良好的一致性；③受混雜菌落干擾輕微，對(duì)棒狀桿菌的敏感性高于常規(guī)血平板細(xì)菌培養(yǎng)；④棒狀桿菌菌落形態(tài)明顯，有助于準(zhǔn)確、快速分辨并獲取目標(biāo)菌；⑤制備簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求不高，培養(yǎng)時(shí)間縮短[15]。由此可見，運(yùn)用高脂血平板細(xì)菌培養(yǎng)鑒定有助于準(zhǔn)確、快速檢出棒狀桿菌感染，從而及時(shí)有效臨床干預(yù)。

2.1.1.2PCR檢測(cè) Hovanessian等[16]利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)19例NPM患者膿液樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，57.89%(11/19)的樣本中存在C.K棒狀桿菌感染。Taylor等[17]研究發(fā)現(xiàn)，NPM患者膿液樣本中棒狀桿菌的常規(guī)培養(yǎng)陽性率為27.4%，但進(jìn)一步行16S rRNA基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，C.K棒狀桿菌感染陽性率為58.8%。應(yīng)用PCR技術(shù)棒狀桿菌檢出率更高的原因在于：PCR可同時(shí)檢出樣本中已經(jīng)死亡與存活的棒狀桿菌，而高脂平板細(xì)菌培養(yǎng)僅能檢測(cè)存活的棒狀桿菌，且PCR檢測(cè)的靈敏度高，不受混雜菌落干擾，即使在棒狀桿菌含量極低時(shí)亦可檢出，但PCR檢測(cè)設(shè)備成本、檢查費(fèi)用均較高，臨床推廣價(jià)值有限[18]。

2.1.1.3其他檢測(cè)方法 除細(xì)菌培養(yǎng)和PCR檢測(cè)外，棒狀桿菌感染亦可通過血清學(xué)鑒定、形態(tài)學(xué)鑒定、生化反應(yīng)、16S rDNA基因測(cè)序法等進(jìn)行檢測(cè)。血清學(xué)鑒定是指通過抑制特異性抗體免疫血清分離培養(yǎng)的細(xì)菌進(jìn)行血清學(xué)反應(yīng)，確定病原菌的種屬或型，該鑒定具有較高的靈敏度和特異度，但檢測(cè)結(jié)果中出現(xiàn)的假陽性反應(yīng)一定程度上降低了其檢測(cè)的靈敏度，加之血清制備耗時(shí)較長(zhǎng)、每次只能檢測(cè)一種細(xì)菌等問題，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限[19]。形態(tài)學(xué)鑒定是指通過細(xì)菌的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征對(duì)細(xì)菌進(jìn)行鑒定，該鑒定依賴于細(xì)菌培養(yǎng)形成的菌落，存在菌落形態(tài)不一、形態(tài)學(xué)迭代次數(shù)難以控制等問題，因此檢測(cè)的陽性率較低[20]。不同種屬細(xì)菌代謝的酶系統(tǒng)不完全相同，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分解能力及代謝產(chǎn)物也不完全一致，而生化反應(yīng)檢測(cè)的是已分離純化培養(yǎng)的待檢細(xì)菌，主要通過棒狀桿菌生化反應(yīng)鑒定條鑒定棒狀桿菌感染情況[21]。細(xì)菌染色體中均存在16S rDNA，通過設(shè)計(jì)特異性引物擴(kuò)增16S rDNA可變區(qū)序列，并采用核酸測(cè)序，與數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)可區(qū)分不同種屬的細(xì)菌，但16S rDNA基因測(cè)序技術(shù)實(shí)施過程較繁瑣，加之設(shè)計(jì)特異性引物耗時(shí)、耗材等問題，導(dǎo)致臨床難以普及[22]。

2.1.2診斷方法 病理組織學(xué)檢查是NPM診斷的主要依據(jù)，NPM的早期病理表現(xiàn)為乳頭、乳暈導(dǎo)管不同程度擴(kuò)張、管腔內(nèi)大量含脂質(zhì)的分泌物聚集，并伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分分泌物穿透導(dǎo)管進(jìn)入管周；膿腫時(shí)可見大量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，在早期病變基礎(chǔ)上發(fā)生嚴(yán)重炎癥反應(yīng)；后期病變可見導(dǎo)管壁增厚、纖維化、導(dǎo)管周圍出現(xiàn)小病灶性脂肪壞死，同時(shí)出現(xiàn)大量組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，形成多個(gè)瘺管口[23-24]。B超是診斷NPM的首選影像學(xué)方法，典型NPM患者B超回聲強(qiáng)弱交錯(cuò)，無明顯占位效應(yīng)，且與周圍組織分界清晰，可顯示導(dǎo)管擴(kuò)張、囊腫，具有一定的臨床價(jià)值[25]。此外，實(shí)驗(yàn)室檢查、乳管鏡檢查、細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查也可輔助診斷NPM[26]。

2.2NPM的分類 NPM病理類型多樣，早期無典型臨床癥狀，且發(fā)病隱匿，病程遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的健康狀況及生活質(zhì)量，因此明確NPM不同病理類型并進(jìn)行針對(duì)性治療對(duì)NPM患者具有重要意義。

2.2.1乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥 乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥主要發(fā)生于成年女性，臨床癥狀與導(dǎo)管周圍乳腺炎類似，主要表現(xiàn)為乳管內(nèi)分泌物滯留、引流不暢，從而出現(xiàn)乳管擴(kuò)張以及不同形態(tài)、顏色的乳頭溢液[27]。目前多數(shù)研究認(rèn)為，乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥與導(dǎo)管周圍乳腺炎為同一疾病類型，在疾病的不同階段具有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和特征，臨床可根據(jù)具體癥狀給予針對(duì)性治療，以減輕患者疾病負(fù)擔(dān)[28-29]。但也有研究認(rèn)為，乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥與導(dǎo)管周圍乳腺炎為不同臨床病癥，乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥的典型表現(xiàn)為病變導(dǎo)管高度擴(kuò)張，擴(kuò)張后導(dǎo)管管壁可見中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等浸潤(rùn)，而導(dǎo)管周圍乳腺炎病變?cè)谛∪~內(nèi)，兩者臨床雖均有乳管擴(kuò)張、乳頭溢液等表現(xiàn)，但所處病理階段不同，因此需要區(qū)別診治[30]。

2.2.2導(dǎo)管周圍乳腺炎 導(dǎo)管周圍乳腺炎是NPM中最常見的一種類型，可發(fā)生于任意年齡段的女性。導(dǎo)管周圍乳腺炎多以導(dǎo)管擴(kuò)張、漿細(xì)胞浸潤(rùn)病變?yōu)榛A(chǔ)，臨床多表現(xiàn)為乳暈范圍內(nèi)出現(xiàn)邊界不清的腫塊、質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，易與皮膚粘連形成局部橘皮樣改變，部分患者還伴有間歇性乳頭溢液；隨著疾病進(jìn)展，病變部位導(dǎo)管壁增厚或纖維化，腫塊易軟化而形成膿腫，導(dǎo)致導(dǎo)管周圍脂肪壞死并發(fā)展為膿腫、破潰，部分患者甚至需要切除乳房[31]。關(guān)于乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥與導(dǎo)管周圍乳腺炎是同一疾病的不同階段還是兩者分屬不同疾病，目前尚存在爭(zhēng)議，因此臨床鑒別較困難，但治療方法總體類似[32]。

2.2.3肉芽腫性小葉性乳腺炎 肉芽腫性小葉性乳腺炎是一種以乳腺組織肉芽腫形成為主要病理表現(xiàn)且主要侵犯乳腺小葉的乳腺慢性炎癥疾病，主要發(fā)生于育齡期女性且病因不明，多數(shù)患者在發(fā)病的5年內(nèi)有生育史及哺乳史，可能與自身免疫、細(xì)菌感染、內(nèi)分泌紊亂、局部創(chuàng)傷、哺乳障礙史等相關(guān)；此外，服用藥物引發(fā)的高泌乳素血癥、乳腺結(jié)核等也可導(dǎo)致肉芽腫性小葉性乳腺炎的發(fā)生[33]。肉芽腫性小葉性乳腺炎臨床主要表現(xiàn)為乳房反復(fù)發(fā)作的腫塊膿腫、潰瘍、竇道，伴或不伴溢乳、皮膚潰瘍等，部分患者還伴有關(guān)節(jié)疼痛或下肢結(jié)節(jié)性紅斑等癥狀，與后期導(dǎo)管周圍乳腺炎癥狀類似，臨床診斷困難；同時(shí)，由于其影像學(xué)及臨床表現(xiàn)均與乳腺癌相似，易被誤診為乳腺癌，因此，及時(shí)、有效的診斷對(duì)控制疾病進(jìn)展具有十分重要的意義[34-35]。

3 NPM棒狀桿菌感染的治療

手術(shù)治療是NPM的常用治療方式，包括單純?nèi)榉壳谐?、乳腺區(qū)段切除、乳房腫塊擴(kuò)大切除、乳腺膿腫切開引流等。其中，由于乳腺膿腫切開引流易出現(xiàn)引流不充分，導(dǎo)致治療時(shí)間較長(zhǎng)、療效不佳，因此目前主要用于縮小較大的乳腺病灶；乳腺區(qū)段切除、乳房腫塊擴(kuò)大切除適用于多數(shù)NPM患者；單純?nèi)榉壳谐齽t因?yàn)榭赡苡绊懭榉客庑渭肮δ芏灰妆换颊呓邮躘36]。此外，激素治療、局部封閉治療以及抗生素、免疫抑制劑治療在NPM棒狀桿菌感染中亦具有一定療效[37-38]。

棒狀桿菌在形態(tài)、致病性以及藥物敏感性方面均與結(jié)核分枝桿菌具有相似性，而棒狀桿菌對(duì)利福平敏感，因此可應(yīng)用利福平等廣譜抗菌藥治療棒狀桿菌感染導(dǎo)致的NPM，但抗菌藥物單用可導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生，因此臨床應(yīng)采取聯(lián)合用藥治療。利福平、異煙肼、乙胺丁醇是三聯(lián)抗分枝桿菌藥物治療方法。閆麗君[39]比較肉芽腫性小葉性乳腺炎合并棒狀桿菌感染患者行三聯(lián)抗分枝桿菌藥物治療與常規(guī)治療的臨床療效、治療時(shí)間、門診局部處理次數(shù)、復(fù)發(fā)以及不良反應(yīng)和不良事件等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上行三聯(lián)抗分枝桿菌藥物治療有助于縮短肉芽腫性小葉性乳腺炎合并棒狀桿菌感染的治療時(shí)間，且有助于乳房外形的保護(hù)。劉萌萌[40]應(yīng)用左氧氟沙星聯(lián)合阿奇霉素治療肉芽腫性小葉性乳腺炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者紅腫消退時(shí)間≤3 h，治療15 d后患者患部膿腫消退，且隨訪未見復(fù)發(fā)，表明棒狀桿菌是肉芽腫性小葉性乳腺炎發(fā)病因素之一，同時(shí)提示早期聯(lián)合用藥治療可有效減緩NPM合并棒狀桿菌感染疾病的進(jìn)展。此外，對(duì)于NPM合并棒狀桿菌感染且對(duì)激素類藥物產(chǎn)生耐藥的患者、手術(shù)后反復(fù)發(fā)作的患者以及合并高泌乳素血癥的患者，臨床應(yīng)采取手術(shù)聯(lián)合抗生素治療，通過手術(shù)將病灶部位膿液及濃汁引流出體外，并于術(shù)后在膿腔內(nèi)放置引流管使殘余膿液及周圍組織壞死物質(zhì)充分流出體外；而根據(jù)患者藥敏試驗(yàn)結(jié)果，靜脈滴注抗生素治療，可在一定程度上控制疾病進(jìn)展[41-42]。但目前臨床尚無特效藥可控制NPM的發(fā)展，而手術(shù)、聯(lián)合用藥等手段均存在不同程度的并發(fā)癥，因此，優(yōu)化NPM診斷方式、早期控制NPM病情進(jìn)展仍是臨床醫(yī)師面臨的關(guān)鍵問題。

4 小 結(jié)

NPM癥狀不典型且棒狀桿菌感染不易檢出，因此早期診治較困難。雖然目前NPM棒狀桿菌感染相關(guān)診治技術(shù)已取得一定進(jìn)展，但其具體發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究明確。提高NPM棒狀桿菌感染診斷的準(zhǔn)確率、減少誤診、提高療效仍是目前亟須解決的問題。病理學(xué)檢查仍是臨床診斷NPM的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于檢查過程繁瑣、醫(yī)療成本高等，其臨床應(yīng)用受限。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，核酸測(cè)序、雜交等技術(shù)為病原微生物檢查提供了新的途徑，為進(jìn)一步了解NPM疾病的細(xì)菌學(xué)分布、明確細(xì)菌與NPM發(fā)病的關(guān)系提供了技術(shù)支持。未來，可以將核酸測(cè)序作為重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目，為NPM的有效診治提供理論依據(jù)。