楊德輝 郭翠翠

尿毒癥(uremia)即慢性腎功能衰竭，是慢性腎功能不全的嚴重階段，為各種腎臟疾病持續(xù)發(fā)展的結(jié)局，主要表現(xiàn)為代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)代謝紊亂，酸堿平衡失調(diào)和全身各系統(tǒng)癥狀[1]，治療方式主要有透析(血液透析和腹膜透析)治療、腎移植。由于腎源的缺乏及經(jīng)濟條件等因素限制，維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)成為目前尿毒癥患者最主要的治療方式。流行病學顯示，全球尿毒癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。有研究顯示，尿毒癥患者在患尿毒癥前精液質(zhì)量及生育能力與常人無異；患尿毒癥后，患者精子的活動力、 活動率、濃度與正常形態(tài)相比均顯著下降，導致生育力(fertility)下降，然而血液透析治療并不能改善尿毒癥患者的生育力，應引起足夠重視[3]。本文通過1例尿毒癥男性不育患者接受輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)成功獲得妊娠并成功分娩的案例，探討這類患者接受助孕治療時涉及的倫理問題，為今后工作中遇到類似患者提供應對策略。

1 臨床資料

患者段某，37歲，初婚，因“妻人流術(shù)后未避孕未育2年”就診。平時性生活4次/月～5次/月，無勃起及射精功能障礙。2017年6月妻早孕人流1次，此后未避孕，一直未育。2019年6月～7月2次精液分析：濃度分別為(60.37×106)/ml、(50.53×106)/ml，前向運動精子百分率分別為23.21%、45.33%，正常形態(tài)精子百分率分別為2.43%、3.35%，染色體核型分析正常。2014年診斷為IgA腎病、慢性腎功能衰竭，定期在本市中醫(yī)院做血液透析治療(3次/周)。就診時精神狀態(tài)好，血壓142/102mmHg(未服用降壓藥)，否認腎病家族史。身高170cm，體重55kg，體質(zhì)指數(shù)19.03。

妻子吳某，28歲，再婚。平素月經(jīng)周期規(guī)律，與前夫育有1女，人流2次。曾多個自然周期監(jiān)測排卵均有優(yōu)勢卵泡生長并排卵，指導同房未孕。2019年6月子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)提示：雙側(cè)輸卵管通暢。2019年10月、11月于筆者所在醫(yī)院行夫精人工授精(artificial insemination by husband，AIH)2次均未孕后，要求體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)助孕。

診斷：(1)繼發(fā)性不孕癥；(2)男方尿毒癥；(3)男方高血壓?；颊叻驄D已行2次AIH均未孕，其妻的腎源配型合適，夫妻計劃生育孩子后進行腎移植，本中心就“該尿毒癥男性不育患者是否可以接受IVF-ET助孕”提交本院生殖醫(yī)學倫理委員會討論，經(jīng)過充分討論最終一致認為：該患者目前一般情況良好，無目前相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定的不適宜生育的禁忌證，有ART助孕指征，可行輔助生殖。遂于2019年12月為該夫婦實施IVF-ET助孕，予拮抗劑方案超促排卵，獲卵8枚，IVF-ET后第3天卵裂期胚胎2枚，冷凍可利用囊胚1枚。胚胎移植后給予常規(guī)黃體支持，移植后14天血β-人絨毛膜促性腺激素(β human chorionic gonadotropin，β-HCG) 332IU/L，移植后37天B超提示宮內(nèi)單胎妊娠，繼續(xù)黃體支持至妊娠12周。孕39+2周順產(chǎn)1男孩，體重3 440g，身長50cm，外觀未見異常。

2 尿毒癥男性生育現(xiàn)狀

目前國內(nèi)外很多研究表明，全球尿毒癥的發(fā)病率逐年升高[2]。由于尿毒癥代謝產(chǎn)物潴留的病理特征，其中的毒素等物質(zhì)損害了患者的睪丸，從而影響睪丸的生精功能，使患者精液質(zhì)量降低[4]，導致生育能力下降，繼發(fā)不育；且某些治療尿毒癥的藥物可能影響精子的受精能力、胚胎的發(fā)育潛能及胚胎的著床過程等。MHD是目前尿毒癥患者最主要的治療方式，但MHD并不能改善尿毒癥患者的生育力。因此對有生育要求的患者，生殖科醫(yī)師應指導其積極備孕，適時提供適宜的助孕策略，助其盡早完成生育。

3 尿毒癥男性助孕存在的問題

3.1 對自身的風險

生育權(quán)是公民的一項基本人權(quán)，若患者一般情況良好，無目前相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定的不適宜生育的禁忌證，其生育的權(quán)利應當受到尊重。然而“試管嬰兒”的成功率不是百分之百，可能需要多個周期助孕，甚至多周期后仍無果，在長期助孕過程中隨時可能出現(xiàn)病情加重、惡化，甚至死亡。且IVF-ET價格不菲，多周期助孕不僅耗費財力增加經(jīng)濟負擔，使后續(xù)的治療捉襟見肘，還耗費精力更容易導致患者精神緊張、情緒焦慮，從而進一步加重病情。本案中患者堅持待妻成功生產(chǎn)后再行腎移植手術(shù)，這可能延誤其治療時機；還有患者怕藥物影響精子，而選擇不使用治療腎病的藥物，耽誤治療，這些均不利于患者健康和利益。本案例中夫妻感情牢固，家庭經(jīng)濟條件較好，且已找到合適的腎源配型，該夫妻僅經(jīng)歷一個IVF-ET周期便成功妊娠，并順利產(chǎn)下一孩。然并非所有人都能如此幸運，醫(yī)生應重視尿毒癥患者助孕過程中其自身面臨的風險。

3.2 對子代的風險

3.2.1 子代安全性

健康權(quán)是每個生命體的一項基本權(quán)利，ART子代的安全性則是健康權(quán)中最基本、最核心的權(quán)益。ART幫助大部分不孕癥夫婦解決了生育難題，但這種生育方式有悖于人類繁衍的“優(yōu)勝劣汰、適者生存”的自然規(guī)律。ART發(fā)展至今僅有40余年，目前尚無研究顯示尿毒癥本身對子代的安全性有不良影響，由于尿毒癥患者的ART子代較少，尿毒癥對子代安全性是否有潛在的風險，尚需多中心、前瞻性、大樣本的對照研究加以證實。但尿毒癥常常導致少弱精子癥甚至重度少弱精子癥，這類患者的受精方式多采用卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)，有研究顯示ICSI增加單胎子代非染色體出生缺陷、心血管缺陷以及雙胎子代的染色體缺陷的風險，ICSI還可能是子代認知能力障礙的風險因素[5]。因此在實施ART過程中，不僅要解決不孕癥夫婦的生育權(quán)問題，更要重視ART子代的安全性問題[6]。本案中患者精子條件尚可，醫(yī)生首先給予AIH再行IVF-ET助孕。

3.2.2 子代的成長環(huán)境

ART子代對家長而言極為珍貴，往往會受到過度保護甚至溺愛，有觀點認為這種子代背負的期望及成長壓力更大，發(fā)生身心疾病的風險更高[7]。目前，ART耗費的醫(yī)療費用對于大多數(shù)家庭來說仍是一筆不小的開支。本案例中患者需要較長時期做血液透析治療以維持生命，加之后期的腎移植手術(shù)、終身排異治療，需花費巨額醫(yī)療費用，甚至可能因此負債累累、因病致貧。且因受疾病影響，不能給予孩子常規(guī)家庭應有的親子關(guān)系。對于這樣一種狀況的家庭，ART子代的成長一方面可能存在經(jīng)濟壓力，另一方面如果子代有出生缺陷/重大疾病或成長過程中未達到父母期望(如學習成績不夠優(yōu)秀)，父母很有可能將家庭矛盾、經(jīng)濟危機等統(tǒng)統(tǒng)歸咎于子代，親子關(guān)系日漸疏遠，這樣的成長環(huán)境不利于子代的身心健康發(fā)展。

3.2.3 子代心理健康

有研究報道尿毒癥患者MHD的 1 年死亡率約為 10%～20%[8]，5年生存率僅有46%[4]。每個孩子都希望有一個完整的家，希望在自己的成長過程中有父母陪伴。對一個未成年的孩子而言，父母即是全部，失去雙親中任何一方都會令孩子的世界坍塌，孩子將要面臨單親家庭成長問題，不僅要承受更大的社會源性壓力(如孩子間爭斗、鄰里鄙視)，甚至還要負擔家庭責任。受尿毒癥預后的影響，其子女有可能面臨一出生就失去父親，或幼年時期喪失父親，其成長過程中缺失父親監(jiān)護、缺失父愛等問題會對其身心健康帶來不利的影響，其成年后罹患抑郁癥的風險也會增加[9]。這些均不利于子代的心理健康。

3.3 對配偶的風險

本案例中女方28歲，卵巢儲備功能正常，HSG提示雙側(cè)輸卵管通暢，本可以期待自然妊娠，但因男方的病情需借助ART。ART治療過程中超促排卵時局部注射藥物引起的疼痛、不良反應，取卵時的手術(shù)風險，卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)等近期或遠期并發(fā)癥以及身體、心理的應激反應都可能給女性健康造成潛在的危害。試管嬰兒與自然妊娠相比，自然流產(chǎn)率、早產(chǎn)率也是升高的。目前大家公認ART子代是“珍貴兒”，剖宮產(chǎn)率亦增加。本案中由于尿毒癥預后的不確定性，其妻除了承受上述ART自身的各種風險及孕期并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)局和生育風險，還要面臨可能隨時失去丈夫的風險，承擔獨自生育、養(yǎng)育子女的責任，其艱辛非常人能體會。

4 倫理思考

ART只是治療不孕癥的一種醫(yī)療手段，其實施過程中面臨著各種倫理爭議。

4.1 患者有利

中國人的傳統(tǒng)觀念：不孝有三，無后為大。尿毒癥患者仍享有生育權(quán)。尿毒癥患者如能成功妊娠并生育子女，有利于改善并提高患者的生存質(zhì)量。但尿毒癥患者自身面臨的疾病風險不可忽視，即便部分患者行了親屬同種異體腎移植手術(shù)，數(shù)年后也可能再次出現(xiàn)移植腎功能衰竭，需要再行血液透析、再次腎移植手術(shù)，往往這類患者合并腎性高血壓、腎性貧血，身體素質(zhì)不容樂觀。本案例中雖然患者目前身體狀況良好，但隨著時間的推移和疾病的發(fā)展，可能助孕尚未完成，隨時會出現(xiàn)病情惡化甚至不幸離世的悲劇。因此在為此類患者實施ART助孕前，應組織腎病內(nèi)科、泌尿外科、男科、生殖醫(yī)學、心理學等相關(guān)學科會診，充分評估患者病情：身體一般情況良好、病情平穩(wěn)者是否可以期待生育完成，再行相關(guān)治療如腎移植手術(shù)；身體狀況一般者是否可以一邊治療一邊接受輔助生育，此時應注意治療藥物的選擇，應盡量選擇對精子影響最小甚至幾近沒有影響的藥物；對于病情不允許期待者，是否可于治療前行生育力保存，凍存精子，可考慮多次取精凍存；或者妻子行超促排卵、取卵，獲得一定數(shù)量優(yōu)質(zhì)或可利用胚胎以凍存胚胎，但需充分告知凍精/凍胚的風險及費用。總之，在為這類患者實施助孕時應以患者的安全和根本利益為前提，充分權(quán)衡患者的生育權(quán)與健康權(quán)，遵循有利于患者的原則。由于尿毒癥疾病轉(zhuǎn)歸的不確定性，為尊重患者的生育權(quán)，醫(yī)患雙方須提前明確冷凍胚胎及凍精的處置問題。

4.2 知情同意

因尿毒癥病程往往已較長，且隨著病情不斷發(fā)展，尿毒癥對男性生育力的不利影響會日益嚴重，抓緊時間完成生育已是刻不容緩。醫(yī)務人員不僅要充分告知患者夫婦實施ART的必要性、周期長短、每周期的大致費用、ART伴發(fā)的風險、ART出生的孩子須接受長期隨訪及助孕過程中若患者病情變化，患者夫婦有權(quán)在任何時候要求中止實施ART，并且不會對其今后的治療產(chǎn)生不利影響等常規(guī)事項，還應充分告知實施ART助孕過程中，尿毒癥患者自身及其子代、配偶可能面臨的風險。本案例中患者夫婦計劃待妻產(chǎn)子后方行腎移植手術(shù)，但究竟多長時間能獲得妊娠、什么時候能成功分娩并抱嬰回家，都不得而知，應充分告知期待時間較長可能延誤治療等不可控因素。醫(yī)方有告知的義務，患方有知情的權(quán)利，這是醫(yī)療界普遍的溝通方式，對于不孕不育癥人群，應采取醫(yī)患共同決策之共同參與模式[10-11]進行溝通、交流，醫(yī)方以通俗的語言講解涉及的醫(yī)學理論知識，患方參與探討、發(fā)表見解，盡量在有限的時間、精力下取得醫(yī)患相互信任，并尊重患方的意愿，真正做到以患者為中心，最終待患者夫婦權(quán)衡利弊后自愿決定是否接受助孕治療，并自愿簽署書面知情同意書后方可為其實施ART助孕。

4.3 保護后代

醫(yī)務人員不僅要尊重患者的生育權(quán)，也須遵循保護后代的倫理原則。尿毒癥常累及全身各系統(tǒng)，患者身體素質(zhì)每況愈下，日常生活往往需要家人照顧，其精力、體力受限，不能很好地陪伴并參與孩子成長過程中的親子活動，可能導致親子關(guān)系疏遠；尿毒癥患者需要長期做血液透析治療以維持生命，持續(xù)投入的治療費用對于一般家庭是一筆不小的負擔，若有幸找到配型合適的腎源尚需高額醫(yī)療費用進行腎移植手術(shù)，給子代的成長帶來了經(jīng)濟壓力，更有甚者幼小年紀就要負擔起照顧家庭的重擔或因經(jīng)濟危機而被嫌棄，亦不利于維系親子關(guān)系；尿毒癥的不良預后致子代成長過程中父親監(jiān)護缺失可能引發(fā)有關(guān)子代撫養(yǎng)的社會問題。這些不利因素可能影響子代的身心健康和成長，有悖于有利于后代的倫理原則。因此，在為尿毒癥不育患者實施ART助孕前，應充分評估患者子代可能的成長環(huán)境是否有利于其心理健康、身體健康及健康成長，讓患方權(quán)衡利弊后再決定是否堅持助孕。實施ART助孕時，嚴格把握受精方式適應證，眾所周知，受精方式越接近自然越好，即能IVF受精則不用ICSI授精，盡量采用影響小的受精方式以規(guī)避或減少ART對子代安全性的影響。另外，由于遺傳因素在尿毒癥的發(fā)生發(fā)展中的作用，助孕前應建議尿毒癥患者行相關(guān)遺傳基因篩查，評估遺傳風險，以確保子代的安全。本案例中患者否認家族腎臟病史，拒絕行遺傳基因篩查。對于男性為尿毒癥患者的家庭，要本著“有利于后代”的原則，充分對后代的成長條件及子代安全性進行評估。

4.4 倫理監(jiān)督

本案例中，首先要與該尿毒癥患者夫婦進行充分知情告知、溝通，確認該夫婦雙方均有迫切的助孕意愿且有經(jīng)濟實力足以撫育后代后，就“該尿毒癥男性不育患者夫婦是否可以接受ART治療”提交筆者所在醫(yī)院生殖醫(yī)學倫理委員會，并召開倫理會議，針對尿毒癥患者的生育權(quán)可能與其健康權(quán)的沖突，生育權(quán)與其子代、配偶利益之間的矛盾等倫理問題進行充分討論，指示應以患者的健康權(quán)為前提，遵循患者及其子代、配偶利益最大化原則，最終確定是否為該夫婦實施ART。

綜上所述，自1978年第一例試管嬰兒誕生至今， ART取得了飛速的發(fā)展，ART不僅用于治療不孕癥，也為阻斷單基因遺傳病和因為疾病需要生育力保存的患者帶來了福音。但ART也是一把雙刃劍，造福人類的同時，可能也存在巨大的安全及倫理隱患。隨著醫(yī)療水平不斷提高，尿毒癥患者生存質(zhì)量得以改善，越來越多的尿毒癥患者求助ART完成其生育愿望。生殖科醫(yī)師接診尿毒癥不育患者時，嚴格掌握助孕醫(yī)學指征，做到既要尊重患者的生育權(quán)，又要保護子代及其配偶的權(quán)益，加強醫(yī)患溝通，征得患方充分知情同意，在生殖醫(yī)學倫理委員會監(jiān)督指導下開展臨床工作，日臻完善對尿毒癥不育群體的管理和服務。