張乾坤 張?jiān)录t

【摘要】目的? 系統(tǒng)評價(jià)纖溶酶對進(jìn)展性腦梗死治療效果。方法 以“纖溶酶”、“進(jìn)展性腦梗死”和“進(jìn)展性缺血性卒中”關(guān)鍵詞，檢索2004年1月至2021年3月檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed和相關(guān)數(shù)據(jù)庫，按照納入排除的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇文獻(xiàn)，最終選擇9篇文獻(xiàn)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 ①9項(xiàng)有效性研究提示合并效應(yīng)量OR=4.39，95%CI（2.10，4.92），Z=5.37，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②9項(xiàng)顯效性研究提示合并效應(yīng)量OR=1.76，95%CI（1.37，2.26），Z=4.42，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表評分提示合并效應(yīng)量WMD=-3.29，95%CI（-3.68，-2.90），Z=16.3，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入各組均無致死性出血，提示纖溶酶使用較為安全。結(jié)論 纖溶酶能有效改善進(jìn)展性腦梗死預(yù)后，對進(jìn)展性腦梗死治療效果較好。但是本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且缺乏相關(guān)外文文獻(xiàn)，存在一定偏倚，故一定程度影響可信度;期待更多高質(zhì)量、長期、大樣本研究證實(shí)該項(xiàng)結(jié)論。

【關(guān)鍵詞】纖溶酶;進(jìn)展性腦梗死;效果;神經(jīng)功能缺損量表;Meta分析

【中圖分類號】R338.23? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A? ?【文章編號】2026-5328（2021）07-012-03

腦梗死是腦血管病中的最常見類型，是嚴(yán)重的致死、致殘性疾病。腦梗死的治療以溶栓最為有效，由于時(shí)間窗、醫(yī)院條件的限制，實(shí)際工作中能夠溶栓的病人較少;其中又以進(jìn)展性腦梗死較為常見;進(jìn)展性腦梗死在臨床治療中較為棘手，其致死率和致殘率均較高，值得每一個(gè)神經(jīng)科醫(yī)生重視?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明[1]，纖溶酶具有獨(dú)特的降纖、解聚、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)建立等多重作用，能快速恢復(fù)缺血半暗帶血供、縮小梗死面積。腦梗死急性期病情如果進(jìn)展盡快使用纖溶酶能夠較好地促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)，較好地改善其預(yù)后。既往腦梗死病情進(jìn)展可使用的藥物有限，纖溶酶能否改善進(jìn)展性腦梗死預(yù)后尚缺乏系統(tǒng)評價(jià)。本研究采用Meta分析方法對纖溶酶治療進(jìn)展性腦梗死進(jìn)行文獻(xiàn)綜述的系統(tǒng)評價(jià)，以便更加有效地評價(jià)其在進(jìn)展性腦梗死中的作用。

1? 資料與方法

1.1? 研究對象 中文文獻(xiàn)檢索以“纖溶酶”、“進(jìn)展性腦梗死”或“進(jìn)展性缺血性卒中”關(guān)鍵詞，英文文獻(xiàn)檢索以“plasminogen”or“Fibrinolytic enzyme”，“progressive cerebral infarction” or “progressive ischemic stroke”為關(guān)鍵詞，檢索2004年1月至2018年3月的中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed和相關(guān)數(shù)據(jù)庫。

1.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①進(jìn)展性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合我國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí)，起病6h后經(jīng)正規(guī)治療在1周以內(nèi)病情仍有進(jìn)行性加重。②提供治療前、后患者的美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（ national institute of health stroke scale，NIHSS） 評分。③臨床療效的評定標(biāo)準(zhǔn)參照腦卒中患者的NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，其中，臨床療效判定依據(jù)為NIHSS評分的減少幅度，減少90% 以上認(rèn)為基本痊愈，減少46%～90%認(rèn)為顯著進(jìn)步，減少20%～45% 認(rèn)為進(jìn)步，減少不足 20% 或神經(jīng)功能缺損評分增高認(rèn)為無效[2]。

1.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①除常規(guī)用藥外，治療組聯(lián)合其他干預(yù)藥物的;②綜述、基礎(chǔ)研究等相關(guān)文獻(xiàn);③重復(fù)文獻(xiàn);④描述性研究。

1.4? 療效判定標(biāo)準(zhǔn)? ①有效： 將基本痊愈、顯著進(jìn)步以及進(jìn)步合并為有效，其余合并為無效; ②顯效： 將基本痊愈、顯著進(jìn)步合并為顯效。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。若檢驗(yàn)無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。若研究間有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2? 結(jié)果

2.1? 文獻(xiàn)概況

2.1.1? 文獻(xiàn)檢索結(jié)果? 最初電子檢索到47篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)有38篇文獻(xiàn)被排除，最后有9篇文獻(xiàn)被納入。9篇文獻(xiàn)中具體到神經(jīng)功能缺損評分的有6篇（見表1）

2.1.2? 文獻(xiàn)質(zhì)量分析? 納入研究的文獻(xiàn)均描述了隨機(jī)分組，未描述盲法。

2.2? Meta分析結(jié)果

2.2.1? 有效性分析? 共納入9個(gè)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（x2=3.11， P = 0.93 ），采用固定效應(yīng)模型 Meta 分析。綜合檢驗(yàn)結(jié)果：合并效應(yīng)量OR=4.39，95%CI（2.10，4.92），Z=5.37，P<0.05，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示纖溶酶有效治療進(jìn)展性腦梗死總體有效性優(yōu)于對照組。（圖1）

2.2.2? 顯效性分析? 共納入9個(gè)文獻(xiàn)，同質(zhì)性分析提示異質(zhì)性稍大（x2=18.19，P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，綜合結(jié)果提示，合并效應(yīng)量OR=1.76，95%CI（1.37，2.26），Z=4.42，P<0.05，提示纖溶酶治療進(jìn)展性腦梗死有效性優(yōu)于對照組（圖2）。

2.2.3? 神經(jīng)功能缺損評分? 9篇文獻(xiàn)中有6篇提到神經(jīng)功能缺損評分，同質(zhì)性檢驗(yàn)提示同質(zhì)性較好（x2=7.11，P=0.21），采用固定效應(yīng)模型。綜合結(jié)果檢驗(yàn)，合并效應(yīng)量WMD=-3.29，95%CI（-3.68，-2.90），Z=16.3，P<0.05，提示纖溶酶可有效改善進(jìn)展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損評分（圖3）。

2.3? 不良反應(yīng)? 納入的9篇文獻(xiàn)均提及不良反應(yīng)有1例體積牙齦出血未停藥，給予對癥處理后緩解;1例體積頭暈頭痛，給予減慢滴速后好轉(zhuǎn)，其余各例均未提及明顯不良反應(yīng)，提示纖溶酶治療安全性較高。

2.4? 發(fā)表偏倚分析? 圖形左半部分存在部分缺如，提示此次研究存在一定的偏倚，可能存在部分陰性結(jié)果（圖4）。

3? 討論

3.1? 纖溶酶治療進(jìn)展性腦梗死效果分析? 進(jìn)展性腦梗死是臨床中常遇到的難題，主要表現(xiàn)在腦梗死患者過程中在治療過程中病情出現(xiàn)惡化，其原有的神經(jīng)功能進(jìn)一步喪失[12]。進(jìn)展性腦梗死治療比較困難，患者以及家屬常產(chǎn)生誤會以及失望，導(dǎo)致患者治療信心的喪失，甚至產(chǎn)生醫(yī)療糾紛[13]。進(jìn)展性腦梗死可能的發(fā)病原因是[14]： 動脈粥樣硬化;動脈血栓脫落或者心臟血栓脫落;原位血栓蔓延;大血管狹窄的基礎(chǔ)上發(fā)生遠(yuǎn)端血流減少;繼發(fā)的腦水腫加重神經(jīng)功能損傷;感染、高血糖、難以控制的高血壓等加重神經(jīng)功能損傷。腦梗死患者的纖溶酶原、凝血因子Ⅹ等致凝因子活性明顯亢進(jìn)，纖維蛋白原濃度增高，血液黏稠度增加[15]。腦梗死患者普遍存在機(jī)體內(nèi)存在凝血功能的過度亢進(jìn)，進(jìn)展性腦梗死患者變化尤為明顯，血漿纖維蛋白原的過度升高促進(jìn)了血栓在血管內(nèi)的進(jìn)一步擴(kuò)大，造成動脈血管以及側(cè)支循環(huán)的阻塞，導(dǎo)致了腦梗死患者癥狀的進(jìn)一步加重[16]。血漿纖維蛋白原是是血栓形成的高危因素[17][18]。纖溶酶能夠使纖維蛋白原和纖維蛋白分解為小分子片段。纖溶酶是一種外源性蛋白酶，能影響血液粘度及血流速度，一方面可以降解機(jī)體最新形成的血栓纖維蛋白，從而減少血栓的形成;另一方面其形成E碎片，其特異性較強(qiáng)，能競爭性地抑制凝血酶的活性，抑制血小板的聚集和粘附[19][20][21]。纖溶酶能夠直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放出組織型纖維蛋白激活物（t-PA）。t-PA能夠選擇性地和血栓表面的纖維蛋白結(jié)合;纖溶酶對結(jié)合后的纖維蛋白有較高的親和力，能夠降解纖維蛋白酶原為纖溶酶[22]，從而達(dá)到間接溶栓的作用;從而改善血液血液流動性，降低血液黏度，抑制紅細(xì)胞的聚集，防止血栓增大，提高紅細(xì)胞的變形能力，從而改善微循環(huán)，增加毛細(xì)血管血供[23]。纖溶酶能夠促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的建立，對毛細(xì)血管再生有積極作用，可改善缺血區(qū)微循環(huán)[24]。纖溶酶還擁有神經(jīng)營養(yǎng)作用，可以營養(yǎng)并修復(fù)受損細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[25]。纖溶酶在體內(nèi)的半衰期較長，可以達(dá)到6.3h，一次給藥24小時(shí)后，血液流變學(xué)項(xiàng)指標(biāo)仍有改善，藥物有足夠的時(shí)間隨血液循環(huán)到腦梗死病灶。纖溶酶溶栓不僅不會引起過度的纖溶，從而能夠有效避免以往溶解血栓的同時(shí)有出血的副作用。綜上所述，對于進(jìn)展性腦梗死病人，纖溶酶是較好的替代品。

Meta分析指的是對某一個(gè)特定的研究問題的多中心研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析的過程，其明顯增大了樣本量，減少了隨機(jī)誤差所造成的假陰性、假陽性的可能性，增大了檢驗(yàn)效能，進(jìn)而為臨床上某些不確定問題提供較為可靠的結(jié)論[26]。本次Meta分析意義在于纖溶酶用于進(jìn)展性腦梗死患者，能否改善功能缺損，共納入9個(gè)研究，分別對其中的有效性、顯效性及神經(jīng)功能缺損評分進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示纖溶酶對于進(jìn)展性腦梗死效果較好，能有效組織腦梗死進(jìn)展，值得在臨床上推廣。

3.2? 不良反應(yīng)? 在納入的9篇文獻(xiàn)中，1篇報(bào)告發(fā)生非致死性出血，未停止給予纖溶酶，單純給予對癥處理后明顯緩解;1篇文獻(xiàn)報(bào)道有頭暈頭暈，給予減慢低速后明顯好轉(zhuǎn);各篇文獻(xiàn)均未報(bào)道致死性出血等較為明顯的副作用，最終提示纖溶酶治療安全性較高。

3.3? 局限性? Meta分析屬于觀察性研究，因而其結(jié)果一定程度上會受到偏移、混雜等多種因素的影響而導(dǎo)致其可能不夠準(zhǔn)確。本分析所納入的9個(gè)研究均提到為隨機(jī)對照試驗(yàn)，屬于隨機(jī)分組，但是所有研究均未明確指出是否采用分配隱藏，未提及是否雙盲，其研究設(shè)計(jì)及質(zhì)量可能存在部分不足，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)質(zhì)量可能偏低，一定程度影響文獻(xiàn)質(zhì)量;另外，本Meta分析中納入地區(qū)人群、患者精神狀態(tài)、性別、體重等各種因素可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響;由于未檢索到外文文獻(xiàn)，國內(nèi)文獻(xiàn)質(zhì)量可能相對較差，以及可能的陰性結(jié)果文獻(xiàn)未發(fā)表，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響;采用倒漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏移，顯示部分倒漏斗圖不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，另外纖溶酶對進(jìn)展性腦梗死遠(yuǎn)期療效如何未作具體研究，未檢測患者遠(yuǎn)期療效可能也影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

總之，本Meta分析結(jié)果顯示纖溶酶可有效阻止進(jìn)展性腦梗死患者臨床癥狀進(jìn)展，為進(jìn)展性腦梗死的治療提供了一種嶄新的有效的選擇。不可否認(rèn)，目前對纖溶酶治療進(jìn)展性腦梗死的臨床研究均存在不同程度的設(shè)計(jì)及質(zhì)量上的問題，各種對照試驗(yàn)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，故仍需要開展更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牡拇髽颖?、多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以獲得進(jìn)一步的證據(jù)，并對其安全性作進(jìn)一步的評估。

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作者簡介：張乾坤，男，漢族，1991年10月出生，河南商丘人，神內(nèi)碩士研究生，現(xiàn)在住院醫(yī)師，，研究方向：腦血管病。