安娜，張古英，賈晨虹，丁翔宇，劉艷輝，李瑞宏

(河北省兒童醫(yī)院，河北石家莊 050031)

兒童合理用藥是醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)之一，兒童正處于生長發(fā)育階段，機(jī)體代謝能力遠(yuǎn)低于成人，藥品的用法用量亦與成人有顯著差異，兒童合理用藥問題更應(yīng)引起臨床高度重視。藥品說明書是用藥的法定依據(jù)，由于大部分說明書在兒童的用法用量、不良反應(yīng)方面內(nèi)容存在嚴(yán)重的缺失，兒童超說明書用藥現(xiàn)象較為突出，給兒童的臨床用藥帶來巨大風(fēng)險(xiǎn)[1]。注射用核糖核酸Ⅱ?qū)儆诿庖哒{(diào)節(jié)劑，說明書適應(yīng)證為胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、其他癌癥、乙型肝炎的輔助治療及免疫功能低下引起的各種疾病。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該藥在多家醫(yī)院的用藥金額及使用頻度排序位居前列[2-3]。河北省兒童醫(yī)院為兒童?？漆t(yī)院，調(diào)查發(fā)現(xiàn)注射用核糖核酸Ⅱ用量亦較大，而查閱文獻(xiàn)未找到該藥在兒童中合理應(yīng)用方面的資料。本研究隨機(jī)抽取河北省兒童醫(yī)院2018年6月至2019年5月使用注射用核糖核酸Ⅱ的患兒資料，對其用藥相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床合理使用提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

抽樣方法采用分層隨機(jī)抽樣。應(yīng)用SPSS 23.0軟件“Data→Select Class→Random Sample of Cases”程序?qū)?018年6月至2019年5月使用注射用核糖核酸Ⅱ(吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司)的患兒進(jìn)行隨機(jī)抽樣。共抽取病歷298份，剔除資料不完整病例3例，共計(jì)295例，其中男177例，女118例。納入病例中，年齡最小3個月5天，最大13歲，中位年齡2歲。

1.2 注射用核糖核酸Ⅱ兒童臨床合理用藥評價(jià)方法

根據(jù)藥品說明書、處方管理辦法[5]、《兒童臨床使用免疫調(diào)節(jié)劑(上海)專家共識》[6]及《臨床診療指南：免疫學(xué)分冊》[7]建立兒童注射用核糖核酸Ⅱ臨床合理應(yīng)用評分標(biāo)準(zhǔn)，并賦予分值，見表1。對各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行合理性評價(jià)，并再根據(jù)評價(jià)結(jié)果賦予分值，計(jì)算各指標(biāo)合理率及總得分百分比。

表1 兒童注射用核糖核酸Ⅱ臨床合理用藥評分標(biāo)準(zhǔn)

1.3 患兒用藥情況分析方法

1.3.1 不同年齡患兒用藥劑量比較 根據(jù)患兒不同的年齡分為幼兒組(0～3歲)、學(xué)齡前期兒童組(3～6歲)和學(xué)齡期兒童組(6～14歲)，分別計(jì)算不同年齡組患兒用藥劑量，三組比較采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3.2 不同體質(zhì)量分組單位體質(zhì)量用藥劑量比較 按照每10 kg為一段對患兒進(jìn)行分組[8]，分別計(jì)算不同體質(zhì)量組單位體質(zhì)量給藥劑量，并分別與成人平均單位體質(zhì)量給藥劑量進(jìn)行比較。

1.4 注射用核糖核酸Ⅱ不良反應(yīng)發(fā)生情況

統(tǒng)計(jì)納入病例中懷疑為注射用核糖核酸Ⅱ引起的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 兒童藥物利用研究及給藥劑量評價(jià)

限定日劑量(defined daily dose，DDD)為藥品主要適應(yīng)證的成人日平均劑量；兒童限定日劑量(children defined daily dose，CDDD)為兒童藥物治療中用于藥品主要適應(yīng)證的單位體質(zhì)量日劑量，用于衡量兒童藥品消耗量，本研究CDDD賦值主要依據(jù)藥品說明書。藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)為某藥品總限定日劑量數(shù)除以總用藥天數(shù)；兒童藥物利用指數(shù)(children drug utilization index，CDUI)是指單位體質(zhì)量總用藥量除以CDDD后與用藥總天數(shù)的比值。DUI與CDUI意義相同，分別用于衡量成人和兒童藥品的日處方劑量[9]。參照DUI評價(jià)成人用藥劑量合理性的方法，建立CDUI評價(jià)兒童用藥劑量合理性方法。分別計(jì)算不同體質(zhì)量分組的患兒的CDUI，以CDUI接近1者為合理。

2 結(jié)果

2.1 患兒合理用藥情況

按照表1的評分標(biāo)準(zhǔn)對患兒用藥情況進(jìn)行評價(jià)，總體得分均值為6.15分，各評價(jià)指標(biāo)得分率依次為適應(yīng)證86.20%、藥物劑量79.50%、給藥頻次100%、溶媒選擇100%、滴注速度67.69%、聯(lián)合用藥98.50%、免疫功能檢查83.60%。295例患兒中5例(1.69%)聯(lián)用了脾多肽注射液，247例進(jìn)行了免疫功能檢查，其中145例(58.70%)存在免疫功能異常。用藥劑量25.00～100.00(60.03±20.49)mg，用藥濃度0.25～2.00(0.70±0.29)mg/mL，用藥療程1.00～21.00(7.12±3.51)d?；純号R床診斷分布情況見表2。

表2 患兒臨床診斷分布情況

2.2 不同年齡組患兒用藥劑量

幼兒組132例，用藥劑量(59.13±20.02)mg；學(xué)齡前兒童組39例，用藥劑量(60.26±20.45)mg；學(xué)齡期兒童組24例，用藥劑量(64.58±23.25)mg，三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 不同體質(zhì)量分組患兒用藥情況

5個不同體質(zhì)量組患兒單位體質(zhì)量用藥量情況見表3。5組患兒單位體質(zhì)量用藥量與成人單位體質(zhì)量給藥量2.86 mg/kg(紅色虛線所示)進(jìn)行比較，體質(zhì)量≤20 kg兒童單位體質(zhì)量用藥劑量大于成人，體質(zhì)量>20 kg兒童單位體質(zhì)量用藥劑量小于成人，見圖1。

圖1 不同體質(zhì)量分組患兒單位體質(zhì)量用藥劑量

表3 不同體質(zhì)量分組患兒用藥劑量

2.4 注射用核糖核酸Ⅱ不良反應(yīng)發(fā)生情況

本研究病例中，懷疑藥物為注射用核糖核酸Ⅱ?qū)е碌牟涣挤磻?yīng)2例。1例為2歲兒童用藥第3日靜脈滴注50 mg注射用核糖核酸Ⅱ+5%葡萄糖注射液100 mL 20 min 后出現(xiàn)顏面部斑丘疹;1例為7歲兒童首次靜脈滴注100 mg注射用核糖核酸Ⅱ+5%葡萄糖注射液 100 mL 10 min后出現(xiàn)四肢皮膚發(fā)紅、瘙癢。2例患兒均給予立即停藥及抗過敏治療后逐漸好轉(zhuǎn)。

2.5 藥物利用研究結(jié)果

根據(jù)本研究方法計(jì)算得出，總單位體質(zhì)量用藥量為6 415.63 mg/kg，CDDD為2.86 mg/kg，根據(jù)公式CDUI=總單位體質(zhì)量用藥量/(CDDD×總用藥天數(shù))分別計(jì)算每個體質(zhì)量分組CDUI值，見表4。

表4 不同體質(zhì)量分組CDUI分析

3 討論

3.1 適應(yīng)證

注射用核糖核酸Ⅱ是從健康牛胰腺或淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞中提取制備而成，具有抗腫瘤及提高細(xì)胞免疫功能作用，屬于輔助用藥，其說明書中適應(yīng)證廣泛。本研究中注射用核糖核酸Ⅱ適應(yīng)證合理率較高(86.20%)，基本均用于提升免疫功能治療，但進(jìn)行免疫功能檢查的患兒中僅有58.70%存在免疫功能異常，臨床上存在過度用藥現(xiàn)象。細(xì)胞免疫系統(tǒng)是人體的固有免疫系統(tǒng)，是應(yīng)對外界病原體的第一道防線，而重癥患者的固有免疫系統(tǒng)可能會發(fā)生免疫抑制，甚至免疫麻痹，此時(shí)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑可以促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)。從使用注射用核糖核酸Ⅱ的臨床診斷分布中可以看出，感染性疾病居多，而兒童機(jī)體狀況與成人有很大差別，發(fā)生感染的病因不盡相同，并非均由免疫功能低下引起，且感染的發(fā)生率會隨著年齡的增長而下降。在針對可能的病原體治療無效后，結(jié)合免疫功能檢查，明確患兒是否存在免疫功能異常，對于免疫功能正常者則無需使用免疫調(diào)節(jié)劑。此外，免疫調(diào)節(jié)劑對大多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病無效，免疫增強(qiáng)劑對繼發(fā)性免疫缺陷病僅起輔助治療作用，原發(fā)性疾病的治療仍是關(guān)鍵。

3.2 用法用量

查閱注射用核糖核酸Ⅱ說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，均未找到該藥兒童的用法用量，說明兒童應(yīng)用本品的循證依據(jù)不足，屬超說明書用藥。臨床應(yīng)用中，醫(yī)師多根據(jù)成人用法減量使用。本研究發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量組用藥劑量相對偏高，高體質(zhì)量組用藥劑量相對不足，開具用藥劑量隨意性較強(qiáng)。兒童正處于生長發(fā)育時(shí)期，藥物代謝系統(tǒng)不完善，機(jī)體對藥物的反應(yīng)與成人不同，藥物敏感性較高[10]，特別是年齡小、體質(zhì)量低的兒童，藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而年齡大、體質(zhì)量高的兒童則可能出現(xiàn)劑量不足導(dǎo)致臨床效果欠佳的情況。這種超說明書用藥的現(xiàn)象，歸因于兒童專用藥品的短缺及兒童用藥研究有限[11]。盡管超說明書用藥有一定的客觀因素，但仍屬于不合理用藥行為，醫(yī)師與患兒均承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此，為保障兒童的用藥安全，一方面，醫(yī)師可從同類藥品中選取有兒童用法用量的藥品作為替代，若同類藥品中亦無兒童用藥劑量時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)規(guī)范超說明書用藥的相關(guān)制度及流程，降低醫(yī)師的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，建議相關(guān)部門加強(qiáng)特殊人群臨床藥物試驗(yàn)，對兒童的用藥劑量進(jìn)行細(xì)致劃分，及時(shí)更新和完善藥品說明書，保障兒童用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。

3.3 藥物利用分析

合理用藥是全球關(guān)注的熱點(diǎn)，特別是兒童合理用藥問題。注射用核糖核酸Ⅱ說明書中缺乏兒童用藥信息，指南共識中亦未提供科學(xué)的參考標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師常按成人用藥劑量推算兒童用量，若采用成人DUI計(jì)算兒童CDUI，可能出現(xiàn)結(jié)果偏低的情況，進(jìn)而導(dǎo)致錯誤的評價(jià)結(jié)論。本研究中CDDD值采用單位體質(zhì)量的用藥劑量，計(jì)算得出的CDUI則排除了體質(zhì)量對結(jié)果的影響，結(jié)果更能反映兒童藥物利用情況[12]。

3.4 用藥療程

注射用核糖核酸Ⅱ說明書中未記載用藥療程，查閱與其成分、功效及適應(yīng)證相似的同類藥物[13]：注射用核糖核酸Ⅰ建議使用1～2個療程。注射用核糖核酸Ⅲ說明書中對于惡性腫瘤為每天1次，15 d為1療程(3個療程為佳)；支氣管炎、支氣管哮喘為隔日 1次(兒童每周1次)，20 d為1療程；銀屑病、蕁麻疹為每周2次，3～5個月為1療程。本研究發(fā)現(xiàn)，注射用核糖核酸Ⅱ使用天數(shù)最短1 d，最長22 d，而病例中均未找到用藥依據(jù)及停藥的相關(guān)描述，免疫功能指標(biāo)也非動態(tài)監(jiān)測，該藥品的使用療程多根據(jù)醫(yī)師主觀判斷。建議相關(guān)部門通過藥品上市后研究，確定藥物使用的最佳療程，為合理用藥提供參考。

3.5 不良反應(yīng)

注射用核糖核酸Ⅱ說明書中記載的不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、全身性反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)。本研究中的2例不良反應(yīng)均為速發(fā)型過敏反應(yīng)，給予相應(yīng)抗過敏治療后未發(fā)生嚴(yán)重后果。注射用核糖核酸Ⅱ?qū)儆谏镏破?，在生產(chǎn)過程中可能帶入的異種蛋白導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生抗原抗體反應(yīng)[14]。特別是兒童這一類特殊群體，超說明書用藥更增加了其用藥風(fēng)險(xiǎn)。

規(guī)范兒科用藥對提高兒科診療水平及保證患兒的用藥安全性和有效性有著深遠(yuǎn)的意義。本研究根據(jù)藥品說明書、專家共識及藥物利用研究等綜合評價(jià)方法，初步完成對我院兒童應(yīng)用注射用核糖核酸Ⅱ的合理性研究，為保障兒童安全合理用藥提供了參考，但各項(xiàng)評價(jià)指標(biāo)缺少權(quán)重系數(shù)，有待于進(jìn)一步完善評價(jià)體系。