張慧麗，李琳，趙亮，蘭丙欣

(河南省許昌市中心醫(yī)院，河南許昌 461000)

國家基本藥物目錄調(diào)入標(biāo)準(zhǔn)支持中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)向中藥傾斜。與2012年相比，2018年國家基本藥物目錄新增品種中就包括67個(gè)中成藥品種。隨著基本藥物的增加與新型中藥制劑的開發(fā)，中成藥在兒科的應(yīng)用日益廣泛。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，超過70%的兒童家長認(rèn)同“兒童服用中成藥比化學(xué)藥更安全”[1]。中成藥使用率上升，西藥與中成藥聯(lián)用處方比例越來越大，功效相似的中成藥重疊使用現(xiàn)象常見。現(xiàn)就我院中成藥藥品說明書情況和急診兒科處方用藥情況進(jìn)行分析，為兒科中成藥的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

整理2018年我院使用的中成藥藥品說明書，隨機(jī)抽取2018年8-10月的急診兒科處方1 180張，根據(jù)藥品說明書對(duì)中成藥的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)中成藥的使用情況并匯總中成藥的聯(lián)用處方，對(duì)服用常用中成藥的患兒進(jìn)行回訪，記錄不良反應(yīng)。應(yīng)用Excel表格處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 中成藥藥品說明書匯總情況

2018年我院兒科急診使用了13種中成藥，以清熱解毒劑、止咳祛痰劑為主，其中5種(38.47%)藥品說明書中無兒童用法用量信息，7種(53.85%)不良反應(yīng)“尚不明確”，10種(76.92%)禁忌“尚不明確”。13種中成藥均含多種藥味成分，其中超過5種藥味成分的品種占61.54%(8/13)。見表1。

表1 中成藥藥品說明書情況匯總

2.2 處方抽查情況

抽查處方為兒科急診處方，采用方法為隨機(jī)，處方醫(yī)師為急診兒科西醫(yī)師，其中中成藥聯(lián)用以藍(lán)芩口服液+雙黃連口服液(含有相同藥味黃芩)、藍(lán)芩口服液+金振口服液(含有相同藥味黃芩)、芩翹口服液+去感熱口服液、金振口服液+疏清顆粒(含有相同藥味石膏)、芩翹口服液+雙黃連口服液+去感熱口服液(含有相同藥味連翹)為主。見表2。

表2 兒科急診處方中成藥品種數(shù)分布情況

2.3 不良反應(yīng)回訪情況

分別抽取同時(shí)服用含有相同成分的2種和3種中成藥的患兒各25例，主要針對(duì)服用后患兒的不良反應(yīng)進(jìn)行電話回訪，見表3。

表3 不良反應(yīng)回訪情況

3 討論

3.1 中成藥成分的復(fù)雜性及說明書內(nèi)容的嚴(yán)重缺失

本研究中的13種中成藥，均含多種藥味成分，其中超過5種藥味成分的品種占61.54%(8/13)，體現(xiàn)了中成藥成分的復(fù)雜性，再加上生產(chǎn)工藝、藥材質(zhì)量等原因，造成中成藥存在雜質(zhì)殘留多、致敏性成分多、質(zhì)量難以控制等問題，加之臨床用藥的復(fù)雜性以及兒童自身對(duì)不良反應(yīng)不能主觀表達(dá)，容易被忽視或誤判而引起傷害，甚至引起藥源性疾病，而目前缺乏對(duì)兒科中成藥藥物不良反應(yīng)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)。

《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》規(guī)定：藥品說明書應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理用藥。而通過本研究統(tǒng)計(jì)，中成藥中不良反應(yīng)“尚不明確”和禁忌“尚不明確”的比例均>50%，與趙繼芳等[2]的報(bào)道基本一致，所以中成藥藥品說明書存在著用法用量標(biāo)注不明確、與兒童有關(guān)的注意事項(xiàng)缺乏或尚不明確等問題。中成藥說明書中對(duì)藥理作用的解釋和毒副作用的描述缺項(xiàng)嚴(yán)重，一些說明書中有關(guān)兒童的用法用量以“遵醫(yī)囑”或“兒童酌減”等字樣描述，不良反應(yīng)更是“尚不明確”，顯然不利于兒童合理用藥。因藥品說明書未注明兒童用法用量，醫(yī)師只能以成人劑量作參考，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，這可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。筆者進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，超說明書用藥類型中因“無兒童用藥信息”占比45.0%，明顯高于國外同類研究報(bào)道的26.2%[3]。

3.2 兒科中成藥用藥比例大，不合理使用現(xiàn)象普遍

本調(diào)查抽取了2018年8-10月的1 180張急診處方，中成藥處方在兒科急診處方中所占比例>40.0%，且中成藥的聯(lián)用也常見，甚至有4種中成藥聯(lián)用的處方出現(xiàn)，其中常聯(lián)用的藍(lán)芩口服液、雙黃連口服液、金振口服液都含有相同藥味黃芩。含相同藥味的中成藥聯(lián)用，勢(shì)必造成藥物過量，不僅可能導(dǎo)致用藥安全問題，還增加了治療成本。因此，臨床使用中成藥時(shí)，應(yīng)明確用藥指征，規(guī)范用藥，提高用藥合理性。根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局《中成藥使用原則》，多種中成藥的聯(lián)合使用應(yīng)遵循藥效互補(bǔ)及增效減毒的原則，功能相同或基本相同的中成藥原則上不宜疊加使用[4]。

回訪記錄顯示，含有相同藥味的中成藥聯(lián)用，不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲減退或嘔吐，與王歡等[5]報(bào)道一致。此外，3種中成藥聯(lián)用時(shí)，胃腸道反應(yīng)比例為44.0%，明顯高于2種中成藥聯(lián)用時(shí)的28.0%，并且出現(xiàn)皮疹反應(yīng)，但很多家長認(rèn)為是病情的發(fā)展所致，對(duì)藥源性疾病的認(rèn)識(shí)更是一片空白。以金振口服液聯(lián)用疏清顆粒為例，這兩種藥品所含藥味共12種，含有的相同藥味石膏，其大寒，易傷陽氣、寒胃，非實(shí)熱人群慎用。根據(jù)小兒生長發(fā)育的特殊性，服用大寒的涼性藥物后，脾胃極易受到傷害，所以會(huì)出現(xiàn)一系列胃腸道反應(yīng)。脾胃乃后天之本，良好的脾胃功能有利于疾病的痊愈，因此兒科用藥應(yīng)重視脾胃功能，不宜聯(lián)用含有相同藥味的中成藥[6]。

3.3 兒童專屬中成藥品種缺乏

本研究中，中成藥的應(yīng)用大部分是醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥。第十二屆全國兒科藥學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上也提到兒童用藥成人化的問題[7]。兒童正處于快速生長發(fā)育的時(shí)期，各器官尚未發(fā)育健全，在藥物的吸收、分布、代謝、排泄方面均與成人有差異，而中成藥成分復(fù)雜，說明書標(biāo)注的兒童信息缺乏。2012年文獻(xiàn)《醫(yī)院藥師在兒童合理用藥中的作用淺析》顯示，我國每年約有 7 000 例兒童死于用藥錯(cuò)誤。導(dǎo)致不合理用藥的一個(gè)重要原因，是市場(chǎng)上兒童理專用藥物的短缺。2012年版《國家基本藥物目錄》中成藥部分依據(jù)功能分類，共收錄203個(gè)品種，其中說明書無兒童用藥信息的品種181個(gè)，兒童專用品種及標(biāo)注“兒童用法用量”的品種共16個(gè)(7.88%)[8]；2018年新《國家基本藥物目錄》中總中成藥品種268種，其中有兒童用法用量的中成藥20種(7.46%)。兒童專屬中成藥的缺乏，易出現(xiàn)將不適合兒童使用的藥物誤用，導(dǎo)致藥物不良事件的發(fā)生。國家中醫(yī)藥管理局2010年發(fā)布了《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》明確規(guī)定：兒童使用中成藥應(yīng)根據(jù)其特殊的生理特性，優(yōu)先選擇兒童專用藥[4]。

3.4 西醫(yī)師開具中成藥處方不適宜

大多數(shù)西醫(yī)師未系統(tǒng)學(xué)習(xí)過中醫(yī)藥理論，獲取中成藥知識(shí)的途徑以自學(xué)說明書為主，開具中成藥時(shí)，未嚴(yán)格根據(jù)中醫(yī)“辨證論治”原則，存在較多隱患[9-11]。不按照中醫(yī)“辨證論治”原則使用中成藥，易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，甚至危及生命。中藥之所以能夠治療疾病，是通過其偏性起作用。所謂偏性治療，就是利用藥物的寒、熱、涼、溫等性質(zhì)對(duì)人體進(jìn)行調(diào)理。如果運(yùn)用得當(dāng)，可以清熱、祛濕、滋陰、補(bǔ)陽；若運(yùn)用不當(dāng)(如補(bǔ)陽藥用于陰虛火旺者)，就會(huì)產(chǎn)生毒性。所以，使用中成藥時(shí)，必須先進(jìn)行正確的中醫(yī)辨證才能收到較好的療效[12]。因此，兒科中成藥應(yīng)在中醫(yī)“辨證論治”理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代臨床診療技術(shù)來選擇和使用，而不是西醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇用藥。

3.5 中成藥不合理應(yīng)用的危害及不良反應(yīng)

兒科所用中成藥以清熱解毒劑為主，臨床醫(yī)師對(duì)于小兒發(fā)熱或咳喘應(yīng)用清熱類中成藥較為常見，殊不知寒涼清熱中成藥的不當(dāng)使用可損傷脾陽，從而對(duì)消化系統(tǒng)、免疫功能等產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至誘發(fā)其他疾病。關(guān)秋紅等[13]認(rèn)為，大劑量應(yīng)用清熱解毒藥，清熱解毒功效強(qiáng)勁，而疏風(fēng)解表成效欠佳，從而導(dǎo)致致表邪未盡，肺失宣肅，氣逆而上，咳嗽不止，形成感冒后慢性遷延性咳嗽。

隨著中成藥的廣泛使用和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的深入開展，中成藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)的上報(bào)數(shù)量逐漸增多，其不良反應(yīng)表現(xiàn)往往累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害等[14]，除此之外還有藥物性肝損傷?！端幬镄愿螕p傷診治指南》(2015年版)指出藥物性肝損傷的原因包括傳統(tǒng)中藥[15]；中國學(xué)者研究[16]顯示，在我國引起肝損傷的最主要藥物中各類保健品和傳統(tǒng)中藥占26.81%，高于抗結(jié)核藥和抗腫瘤藥。由此可見，正確合理應(yīng)用中成藥至關(guān)重要。

4 建議

4.1 制定兒童基本藥物目錄

應(yīng)盡快制定出符合我國國情的兒童基本藥物目錄。對(duì)于中成藥，可以組織相關(guān)專家學(xué)者依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，參考循證依據(jù)和指南，充分比較風(fēng)險(xiǎn)、成本、效果，選擇成分明確、安全性高、成本低、效果好的中成藥，作為臨床用藥的重要參考依據(jù)，而不是僅僅根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)。

4.2 借鑒國外經(jīng)驗(yàn)出臺(tái)相關(guān)政策和法規(guī)以促進(jìn)兒童藥物的研發(fā)及說明書的完善

為促進(jìn)兒童藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)開展，美國、歐盟及日本等相繼出臺(tái)了鼓勵(lì)政策和強(qiáng)制法規(guī)[17]。如2007年歐盟委員會(huì)頒布《歐盟兒童藥品管理規(guī)章》，該項(xiàng)規(guī)章規(guī)定：新藥臨床試驗(yàn)階段，必須向歐盟藥品管理局提交兒童研究計(jì)劃，若無兒童適應(yīng)證，可向營銷授權(quán)管理局提交棄權(quán)申請(qǐng)；在完成兒童研究計(jì)劃后，制藥企業(yè)除可獲得藥品專利期延長6個(gè)月外，還可通過申請(qǐng)兒童藥品營銷授權(quán)，以此獲得研究數(shù)據(jù)10年的專利保護(hù)期。該規(guī)章發(fā)布3年后，歐盟兒童臨床試驗(yàn)的比例從8.2%增至9.4%，特別是兒童腫瘤、內(nèi)分泌、感染和心血管疾病治療藥物的臨床試驗(yàn)比例增長明顯[18]。我國也應(yīng)出臺(tái)相關(guān)政策和法規(guī)，加大研發(fā)力度，激勵(lì)藥企研發(fā)適合兒童的劑型，促進(jìn)兒童藥物臨床試驗(yàn)開展，上市后積極做出二次評(píng)價(jià)以補(bǔ)充臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，完善藥品說明書；國家專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)也應(yīng)該以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，組織論證，補(bǔ)充完善兒童用藥數(shù)據(jù)，引導(dǎo)藥企修改藥品說明書。

4.3 醫(yī)護(hù)人員加強(qiáng)中醫(yī)藥理論的學(xué)習(xí)及合理用藥的宣教

西醫(yī)師和藥師要加強(qiáng)中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的學(xué)習(xí)及相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，西醫(yī)能夠運(yùn)用中醫(yī)藥理論進(jìn)行辨證施治，藥師也能很好地按辯證論治去審核處方。同時(shí)，藥學(xué)部應(yīng)以藥品說明書、《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《處方管理辦法》等相關(guān)權(quán)威法規(guī)文件為依據(jù)，編制中成藥使用手冊(cè)，細(xì)化臨床科室的用藥。開展對(duì)門(急)診中成藥處方的點(diǎn)評(píng)，把中成藥的聯(lián)用作為重點(diǎn)點(diǎn)評(píng)內(nèi)容，不合理的聯(lián)用做好記錄并反饋給醫(yī)師，從而提高門診口服中成藥使用的合理性。此外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該主動(dòng)對(duì)本單位兒科使用中成藥藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及相互作用進(jìn)行研究總結(jié)。

醫(yī)護(hù)人員對(duì)患兒家屬進(jìn)行合理應(yīng)用中成藥知識(shí)的宣教，提高對(duì)醫(yī)囑合理用藥的依從性。通過搭建兒童用藥安全指導(dǎo)平臺(tái)，面對(duì)校園、兒童家庭進(jìn)行用藥知識(shí)普及，面向社會(huì)提高對(duì)兒童用藥的指導(dǎo)和關(guān)注，面向行業(yè)搭建兒童醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的權(quán)威傳播平臺(tái)。通過新聞網(wǎng)站、媒介、專業(yè)培訓(xùn)、社區(qū)講座等各種形式開展兒童中成藥安全宣傳普及工作。

中成藥的使用需要醫(yī)、藥、患三方面的關(guān)注，臨床醫(yī)師選藥時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，避免濫用藥物；藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥品使用后的評(píng)價(jià)與分析工作，關(guān)注使用后的不良反應(yīng)；醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)臨床用藥的監(jiān)管力度，幫助臨床醫(yī)師選擇適宜的品種及劑型；患兒家屬應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑，仔細(xì)閱讀說明書，避免服藥錯(cuò)誤。只有多方面重視兒童安全合理用藥，才能真正地為兒童的健康成長保駕護(hù)航。