劉艷紅，梁桂娟，賈美云，李遠(yuǎn)征，康珈寧，張會敏，閆安平

(鄭州人民醫(yī)院，河南鄭州 450000)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是由原發(fā)性缺乏肺表面活性物質(zhì)(PS)所致，病情重，病死率較高。目前外源性PS是公認(rèn)的治療呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)最有效的藥物。有研究[1-2]表明，PS可降低肺泡表面張力、改善氧合、減少氣漏等，已成為NRDS的常規(guī)治療手段。既往常采用氣管插管-肺表面活性物質(zhì)-拔管技術(shù)(intubation-surfactant-extubation，InSurE)進(jìn)行治療，即先氣管插管，將PS經(jīng)氣管插管注入肺部，注入完畢后拔出氣管插管，改為持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)輔助呼吸[3]。此方法因需要氣管內(nèi)應(yīng)用PS而行氣管插管，增加了患兒痛苦，且部分患兒插管應(yīng)用PS后不能如期拔管，仍需有創(chuàng)機(jī)械通氣[4]。近年來，有研究提出了經(jīng)細(xì)管PS注入技術(shù)(less invasive pulmonary surfactant administration，LISA)[5]，生后即給予無創(chuàng)輔助呼吸，在喉鏡下將細(xì)導(dǎo)管如胃管、血管導(dǎo)管等置入氣管內(nèi)，在輔助呼吸下注入PS，用藥同時給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。有研究表明，LISA技術(shù)可降低早產(chǎn)兒病死率和遠(yuǎn)期支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)發(fā)生率[6]。《2015年美國兒科學(xué)會新生兒復(fù)蘇指南》推薦對于有自主呼吸但存在呼吸窘迫的早產(chǎn)兒，首先給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，而非氣管插管正壓通氣[7]。國外有研究顯示，無創(chuàng)呼吸機(jī)及補(bǔ)救性應(yīng)用PS的機(jī)械通氣需求、病死率、BPD發(fā)生率等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]，但目前國內(nèi)此類研究較少。本課題組前期研究[9]結(jié)果顯示，LISA技術(shù)可保證PS用藥劑量的準(zhǔn)確性，有效改善患兒氧合，降低機(jī)械通氣率，避免氣管插管導(dǎo)致的肺損傷。因此，本研究探討了經(jīng)鼻雙水平正壓通氣聯(lián)合不同時間點LISA技術(shù)治療早產(chǎn)兒RDS的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究已通過鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患兒家長均簽署知情同意書。選取2017年6月至2018年6月我院收治的RDS早產(chǎn)兒58例，按隨機(jī)數(shù)表法分為早期LISA組(n=30)和補(bǔ)救性LISA組(n=28)。早期LISA組男18例，女12例，補(bǔ)救性LISA組男17例，女11例，兩組患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、產(chǎn)前激素使用率、入院日齡及RDS分期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡28～34周；生后2 h內(nèi)入院；入院前未給予PS治療，有自主呼吸、無需機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒；符合NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，生后不久即出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呻吟、口吐泡沫、呼吸困難、發(fā)紺等呼吸窘迫臨床表現(xiàn)，X線片檢查表現(xiàn)符合NRDS Ⅰ～Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)[11]：(1)胎齡<28周或出生體質(zhì)量<1 000 g；(2)心率<100次/分，自主呼吸弱或存在明顯呼吸困難，需氣管插管行機(jī)械通氣；(3)入院X線片檢查表現(xiàn)為NRDS Ⅲ～Ⅳ級；(4)合并完全性大動脈轉(zhuǎn)位、法洛四聯(lián)征等嚴(yán)重發(fā)紺性心臟病、膈疝、先天性喉蹼等畸形；(5)嚴(yán)重的顱內(nèi)出血(Ⅲ或Ⅳ級)；(4)氣漏，包括氣胸、縱隔氣腫等。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 兩組患兒護(hù)理方法相同。早期LISA組患兒生后即給予雙水平正壓通氣(duo positive airway pressure，DuoPAP)輔助呼吸，將胃管置入氣管內(nèi)，PS緩慢經(jīng)胃管注入，注入時DuoPAP輔助呼吸，約5 min注入完畢后拔出胃管，繼續(xù)DuoPAP輔助呼吸。補(bǔ)救性LISA組患兒生后即給予DuoPAP輔助呼吸，若出現(xiàn)進(jìn)行性加重呼吸窘迫或呼吸窘迫不能緩解，再將胃管置入氣管內(nèi)，緩慢經(jīng)胃管補(bǔ)救性注入PS，約5 min注入完畢后拔出胃管，繼續(xù)DuoPAP輔助呼吸。在無創(chuàng)呼吸機(jī)通氣下出現(xiàn)如下任一情況視為治療失敗，需接受機(jī)械通氣治療：(1)頻繁的呼吸暫停，即每小時呼吸暫停>3次；(2)吸入氧體積分?jǐn)?shù)(FiO2)>0.4，脈搏氧飽和度持續(xù)<85%；(3)動脈血氧分壓>8.5 kPa，pH<7.25；(4)病情惡化伴脈搏氧飽和度下降，需進(jìn)行面罩加壓吸氧。機(jī)械通氣撤離指征[12]：吸氣峰壓<1.5 kPa，呼氣末正壓為0.2～0.4 kPa，頻率≤10次/分，F(xiàn)iO2≤0.4，如動脈血氣結(jié)果正常，轉(zhuǎn)為DuoPAP。本研究采用的PS為固爾蘇(意大利凱西制藥公司，H20161201)，首劑200 mg/kg，后根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及胸部X線片結(jié)果，綜合考慮是否采用第 2劑(100 mg/kg)。

1.3.2 觀察指標(biāo) 觀察兩組患兒出生3 d內(nèi)需機(jī)械通氣的比例，比較兩組患兒住院時間、住院費用、氣胸、肺炎、糾正胎齡36周時BPD及顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒機(jī)械通氣需求及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組患兒機(jī)械通氣需求、氣胸、肺炎、BPD及ICH發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒機(jī)械通氣需求及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較 例(%)

2.3 兩組患兒無創(chuàng)通氣時間、住院時間及住院費用比較

兩組患兒無創(chuàng)通氣時間、住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，早期LISA組住院費用高于補(bǔ)救性LISA組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒無創(chuàng)通氣時間、住院時間及住院費用比較

3 討論

早產(chǎn)兒RDS多由原發(fā)性PS缺乏所致。近年來，隨著外源性PS治療RDS增多，早產(chǎn)兒存活率顯著提高。PS是治療RDS的關(guān)鍵，PS治療可有效降低RDS的并發(fā)癥(如氣胸、BPD)發(fā)生率和病死率，但最佳的給藥時機(jī)和方式仍在不斷探索中。有研究[3]顯示，PS應(yīng)用時機(jī)越早越好。但PS價格昂貴，增加了患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國外臨床試驗[11]將胎齡26～29周的早產(chǎn)兒隨機(jī)分為預(yù)防性應(yīng)用PS聯(lián)合持續(xù)機(jī)械通氣組、InSurE模式組及CPAP通氣(不聯(lián)用PS)組，研究發(fā)現(xiàn)CPAP組48%無需氣管插管，53%無需使用PS，表明早產(chǎn)兒生后立即給予鼻塞CPAP可減少機(jī)械通氣和PS的使用。目前，國內(nèi)外RDS指南[13-14]均推薦對生后有自主呼吸的早產(chǎn)兒立即給予經(jīng)鼻持續(xù)呼吸道正壓通氣(nCPAP)治療，無創(chuàng)機(jī)械通氣效果不佳者應(yīng)用PS，包括低侵入性PS治療或微創(chuàng)PS治療。

DuoPAP是在CPAP的基礎(chǔ)上產(chǎn)生間歇性升高的咽部壓力，使喉部間歇性膨脹而刺激呼吸運動，可產(chǎn)生比CPAP更高的平均氣道壓，增加潮氣量和分鐘通氣量[15-16]。與CPAP比較，DuoPAP可顯著減少氣管插管機(jī)械通氣概率，增加拔管成功率。國內(nèi)臨床試驗研究[17]表明，DuoPAP用于NRDS初始呼吸支持治療，與CPAP相比較可有效改善氧合，降低二氧化碳潴留，并減少外源性PS的使用，不增加并發(fā)癥。

LISA技術(shù)是目前的熱門技術(shù)，最早由德國學(xué)者報道[18]，近10年來LISA技術(shù)在歐洲的許多新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)研究中逐漸開展。LISA技術(shù)的主要目的是在自主呼吸下通過細(xì)管注入PS以減少插管的損傷和降低機(jī)械通氣的需要。LISA技術(shù)的實施可在無創(chuàng)呼吸機(jī)使用下給藥，自主呼吸下給藥比正壓通氣給藥更有利于PS在肺內(nèi)均勻分布和改善肺順應(yīng)性。在降低通氣需求和減少BPD發(fā)生率方面，LISA技術(shù)優(yōu)于插管或InSurE[19]。2019年歐洲RDS指南建議有自主呼吸的患兒可采用LISA(或稱MIST，minimally invasive surfactant treatment)替代InSurE技術(shù)[20]。

本研究結(jié)果顯示，對于胎齡28～34周確診為RDS且無需機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒，生后盡早采用經(jīng)鼻DuoPAP聯(lián)合補(bǔ)救性應(yīng)用LISA技術(shù)，相對于早期應(yīng)用LISA技術(shù)，在機(jī)械通氣需求、氣胸、肺炎、BPD和ICH發(fā)生率方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在治療費用方面，早期LISA組住院費用高于補(bǔ)救性LISA組(P<0.05)。提示對于早產(chǎn)兒RDS，補(bǔ)救性應(yīng)用LISA技術(shù)，可適當(dāng)降低醫(yī)療成本及住院費用，減輕患兒家庭及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且不增加氣胸、BPD、機(jī)械通氣需求等并發(fā)癥發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究為單中心小樣本研究，其有效性和安全性尚需大樣本的多中心試驗進(jìn)一步驗證。