袁艷玲 許慎 王覃 盧春燕 陳德才

四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是最常見的骨骼疾病之一，是一種以骨量低下、骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病[1]。與女性相比，男性骨質疏松性骨折的死亡率和發(fā)病率更高[2]，但對男性骨質疏松癥的研究相對不足。本文利用CiteSpace V(5.6.R1 20.53.13)對近5年男性骨質疏松癥相關研究進行可視化分析，探討國內外研究現(xiàn)狀、熱點差異，為進一步研究男性骨質疏松癥提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

中文文獻以中國知網(CNKI)為數(shù)據來源進行高級檢索，檢索條件為“主題詞=骨質疏松并含男性，時間跨度：2015年1月1日至2019年12月20日，資源類型：期刊”，于2019年12月20日檢索后共計獲得561篇文章。英文文獻以Web of Science(WOS)核心合集為數(shù)據來源，檢索策略：TS=[osteoporosis AND (man OR male)]AND語種：(English) AND文獻類型：(Article AND reviwe)，時間跨度=2015-2019年，索引=SCI-EXPANDED，SSCI，CCR-EXPANDED，IC。檢索時間2019年12月20日，共計獲得3 632篇文章。

1.2 方法

將從CNKI檢索得到的數(shù)據以refworks格式導出全記錄并以download_***.txt格式保存，利用CiteSpace V(5.6.R1 20.53.13)軟件對數(shù)據進行格式轉換為軟件可分析格式。將從WOS檢索所得數(shù)據的全記錄與引用的參考文獻以純文本格式導出，以相同格式保存。然后分別對CNKI及WOS所得數(shù)據進行分析，時間將時間跨度設為2015-2019年，單個時間分區(qū)長度與閾值根據研究需求而定，根據研究目的來選擇相應節(jié)點，導入相應數(shù)據進行分析。

2 結果

2.1 國家、機構、期刊分布

對近5年來國內外關于男性骨質疏松癥相關文獻數(shù)據進行分析，時間設置2015-2019年，單個時間分區(qū)長度設置為1年，閾值設置為TOP 50。導入WOS所得數(shù)據進行分析，經國家共現(xiàn)分析得到圖譜，研究顯示，發(fā)文量排名前5的國家分別為美國(890篇)、中國(490篇)、英國(271篇)、日本(266篇)、澳大利亞(243篇)。在CiteSpace中以中介中心性是衡量節(jié)點重要性的一個指標。其中英國(0.26)、美國(0.22)、法國(0.20)、澳大利亞(0.15)、西班牙(0.15)、瑞典(0.12)等6個國家高于0.1，綜合評估美國、英國、法國、澳大利亞為男性骨質疏松癥研究的主要國家。經機構共現(xiàn)分析得到圖譜，由圖譜可見機構之間合作較多，墨爾本大學發(fā)文量(74篇)最多，哥倫比亞大學中心性(0.31)最高。經期刊共被引分析得到圖譜，綜合被引頻次及中心性進行評估，排名前三的期刊為Journal of Bone and Mineral Research、Osteoporosis International、Bone。導入CNKI所得數(shù)據進行機構分析得到機構共現(xiàn)圖譜(圖1)，其中北京積水潭醫(yī)院放射科發(fā)表文章最多。

圖1 機構共現(xiàn)圖Fig.1 The cooperation co-occurrence network map of the institutions

2.2 作者分布

參數(shù)設置同上后導入WOS數(shù)據進行分析，得到作者共現(xiàn)圖譜(圖2)，發(fā)文量排名前5的作者分別為Julie A Pasco(36篇)、Kokyong Chin(28篇)、William D Leslie(23篇)、C Cooper(23篇)、Cyrus Cooper(23篇)；For The Osteoporotic Fractures Men (Mros)Study Research Group中心性(0.11)最高。導入CNKI數(shù)據進行分析，得到作者共現(xiàn)圖譜(圖3)，其中邊平達(21篇)、陳錦平(17篇)、程曉光(14篇)發(fā)表文章超過10篇。

圖2 作者共現(xiàn)圖Fig.2 The cooperation co-occurrence network map of the authors

圖3 作者合作共現(xiàn)圖Fig.3 The cooperation co-occurrence network map of authors

2.3 文獻共被引

通過文獻共被引分析可對文獻之間的關聯(lián)性、發(fā)展脈絡進行分析挖掘，探討學科領域的知識基礎和研究前沿。在CiteSpace中Burst檢測可對突發(fā)主題進行檢測，諸如一段時間內被引用劇增的文獻。導入WOS數(shù)據進行文獻共被引分析，時間設置2015-2019年，單個時間分區(qū)長度設置為2年，閾值設置為TOP 80，得到文獻共被引圖譜(圖4)，經聚類后得到13個聚類，表1為各聚類標簽所包含主要研究方向，主要為：骨小梁評分的應用[3-6]、骨骼肌肉健康、骨質疏松癥的影響因素、篩查、影像學檢查、診斷、干預時機、遺傳學研究，抗骨質疏松藥物、骨折風險評估與預防等。表2為中心性最高的5篇文章，分別研究了世界范圍內按年齡調整后的髖部骨折發(fā)生率的長期趨勢[7]，過去發(fā)生的嚴重骨質疏松性骨折對未來發(fā)生嚴重骨質疏松性骨折的預測價值與時間的關系[8]，美國骨與礦物質研究學會工作組關于預防二次骨折的報告[9]，唑來膦酸對男性骨質疏松癥骨折的影響[10]，日本髖部骨折發(fā)生率與趨勢[11]。表3為共被引文章中突現(xiàn)強度最高的5篇文章，分別研究了FRAX評分預測英國男性女性骨折情況[12]，骨折疏松癥的診斷參考標準[13]，骨質疏松性骨折后男女的長期死亡率以及隨后的骨折發(fā)生率與死亡率的關系[14]，美國醫(yī)療保險人群髖部骨折發(fā)病率和20年死亡率的趨勢[15]，F(xiàn)RAX的臨床應用[16]。

表1 文獻共被引聚類及其主要研究方向Table 1 The co-citation analysis cluster of the literature and the main research orientation of literature under each cluster

圖4 文獻共被引圖譜Fig.4 The co-citation network map of the literature

表2 共被引文章中心性排名前5的文章Table 2 The top 5 ranked articles by centrality among the co-citation literature

表3 共被引文章中突現(xiàn)強度排名前5的文章Table 3 The top 5 ranked articles by bursts among the co-citation literature

表4 按頻次排名前20的關鍵詞Table 4 The top 20 ranked keywords by frequency

2.4 關鍵詞分析

時間跨度2015-2019年、單個時間分區(qū)長度1年，閾值設置TOP 100，導入WOS所得數(shù)據分析，得到關鍵詞時間線圖譜(圖5)，聚類后共計得到14個聚類。表4、5分別展示了頻次最高與中心性最高的20個關鍵詞，二者有所交叉。表6為關鍵詞各聚類標簽下主要研究方向。綜合分析得出男性骨質疏松癥主要研究包括：骨質疏松癥的危險因素、診斷、影像學檢查、治療藥物、流行病學、疾病經濟學負擔，骨質疏松性骨折風險評估及骨折預防等。圖6展現(xiàn)了關鍵詞突現(xiàn)情況，主要分布在3個時間段，2015-2016年為：趨勢、老年、絕經后女性、特立帕肽、隨訪、補充劑、隨機臨床試驗、雌激素；2016-2017年為：補充劑、隨機臨床試驗、雌激素、機制、標記、氧化應激、吸收、模型、體外、驗證；2017-2019年為體外、驗證、薈萃分析。導入CNKI所得數(shù)據分析后得到圖譜(圖7)，聚類后共計10個聚類。表7分別列舉了頻次、中心性最高的10個關鍵詞，表8為各聚類標簽下包含的主要關鍵詞。綜合來看國內男性骨質疏松癥的主要研究方向為疾病的危險因素、診療進展、影像學檢查，骨代謝與骨組織工程，骨質疏松性骨折及骨折風險評估。對關鍵詞進行Burst檢測，得到關鍵詞“影響因素”在2017-2019年突現(xiàn)，其強度為2.20。

表5 按中心性排名前20的關鍵詞Table 5 The top 20 ranked keywords by centrality

圖6 關鍵詞突現(xiàn)強度情況Fig.6 The burst strength of keywords

圖7 CNKI中數(shù)據的關鍵詞時間線圖Fig.7 The timeline view of keywords in data in CNKI

表6 關鍵詞聚類標簽及各聚類的主要研究方向Table 6 Tags of keyword clusters and main research direction of each cluster

表7 分別按頻次、中心性排名前10的關鍵詞Table 7 The top 10 respective keywords ranked by frequency and centrality

表8 關鍵詞聚類標簽及各聚類的主要研究方向Table 8 Tags of keywords clusters and main research directions of each cluster

圖5 WOS中數(shù)據的關鍵詞時間線圖Fig.5 The timeline view of keywords in data of WOS

3 討論

3.1 國內外發(fā)文量、研究機構、期刊、作者分析

對近5年男性骨質疏松癥研究的可視化分析可以發(fā)現(xiàn)，美國、英國、法國、澳大利亞為該研究領域的主要研究國家。綜合頻次、中心性、突現(xiàn)性分析，哥倫比亞大學、哈佛大學、斯坦福大學為該領域重要研究機構。Journal of Bone and Mineral Research、Osteoporosis International、Bone是該領域最為活躍的三大期刊。Julie A Pasco所在團隊發(fā)文量最多，主要研究方向為男性骨質疏松癥危險因素，例如精神疾病、抗抑郁藥物、糖尿病等。中心性最高的團隊For The Osteoporotic Fractures Men (Mros)Study Research Group主要研究男性骨質疏松性骨折。不同于國外不同機構、作者之間緊密的合作與互動，國內機構、作者之間的合作較為欠缺，并且多是封閉式合作。在我國未來進一步的骨質疏松癥相關研究中，多中心、機構、作者之間的合作有助于研究領域的發(fā)展。

3.2 國內外男性骨質疏松癥研究熱點分析

經分析發(fā)現(xiàn)國內外男性骨質疏松癥研究主要包括病因、危險因素、診斷、治療藥物、骨折風險評估等方面。研究熱點則集中在骨質疏松癥與相關骨折預防上，包括危險因素與風險評估等。此外，國外另一研究熱點為新型治療方法。

研究表明1/5的男性在其一生中會經歷骨質疏松癥相關性骨折[17]，這也是老年男性發(fā)病和死亡的主要原因，因此預防骨質疏松癥、預防骨質疏松性骨折無疑是非常重要的。男性骨質疏松患者中30%～60%有確定的病因[18-19]。其病因以內分泌代謝疾病、結締組織疾病、腎臟疾病、消化道疾病和藥物所致者多見，存在以上危險因素者應注意預防與篩查。臨床中常用國際骨質疏松基金會(International Osteoporosis Foundation，IOF)骨質疏松風險一分鐘測試題、亞洲人骨質疏松自我篩查工具(osteoporosis self-assessment tool for Asians，OSTA)評估骨質疏松癥風險[20]。雖然方便快捷，但所包含危險因素并不全面，不能用于診斷，且OSTA僅適用于女性。因此相比較女性男性骨質疏松癥風險評估初篩工具就相對缺乏，尚待進一步研究。而對于骨質疏松性骨折風險預測，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)建議使用FRAX，基于患者的臨床危險因素與骨密度來計算患者未來10年發(fā)生骨質疏松性骨折的概率[21]，從而決定是否臨床干預。但預測精度不夠，且有研究表明FRAX預測結果可能低估了我國人群的骨折風險[22]，仍需進一步改進。目前有研究發(fā)現(xiàn)骨小梁(trabecular bone score，TBS)可以提高FRAX的預測準確性[3,5-6]，TBS是一種由DXA圖像獲得的反映圖像上灰階變化的結構參數(shù)，能有效評估骨的微結構、描述骨的質量，在骨質疏松癥診斷或骨折風險評估方面都有重要價值[23-24]。在用FRAX指導臨床治療時，干預閾值的確定涉及成本效益分析，且不同國家或地區(qū)存在流行病學差異，有研究認為不同國家、性別、不同年齡段應有不同的干預閾值[20-21]。尚需進一步研究來完善男性骨質疏松性骨折數(shù)據、優(yōu)化FRAX預測精確度、結合成本效益分析等綜合評估得出合理的干預閾值，進而指導臨床工作。

目前大多數(shù)男性骨質疏松癥治療藥物本質上是抗骨吸收的，例如雙膦酸鹽、迪諾塞麥，唯一可用的促骨形成藥物為特立帕肽。但這些治療方法在患者依從性、抗骨折療效、長期使用存在的不良反應等方面的局限性和未滿足的臨床需求，都需要新的、更多選擇的藥物。隨著骨骼生物學的進展，誕生了Abaloparatide和Romosozumab等新藥，但尚未在男性中使用[2]，需進一步研究。另外，以組織蛋白酶K、空泡ATP酶、Wnt/LRP5和硬化蛋白途徑為靶點的可能出現(xiàn)新一代藥物[2]。

4 結語

盡管近年來對男性骨質疏松癥更為重視，對病因與發(fā)病機制有了更為深入的了解，但在診斷與治療方面仍存在不足。在預防方面，男性骨質疏松預防篩查方法缺乏，基于骨密度與FRAX的臨床診療決策在男性中并未像在絕經后婦女中那樣得到很好的驗證。確定男性的成本效益治療閾值仍存在不確定性。關于男性骨質疏松新型藥物的研究也需要進一步研究。國內各研究機構與研究者若能加強交流合作，更有益于促進學科領域的進步。