王欣，于婷，楊惠娟，韓旭

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學科，哈爾濱 150001)

在婦科門診中，異常子宮出血(abnormal uterine bleeding，AUB)患者約占就診病例的1/3，其中圍絕經期患者占70%以上，且患者月經的周期頻率、規(guī)律性、出血量和經期總長度異常是主要臨床表現(xiàn)[1-2]。AUB的病因多樣、極為復雜[3]，在2011年國際婦產科聯(lián)盟重新定義的PALM-COEIN系統(tǒng)分類中圍絕經期AUB屬于無結構性改變的排卵障礙型[4]，其發(fā)病原理為女性到達一定年齡后隨著卵巢功能的衰退，調控性激素分泌的性腺軸出現(xiàn)紊亂和失衡，導致性激素水平紊亂，最終引起突破性或撤退性出血現(xiàn)象[5]，這是女性向絕經期轉變的正常現(xiàn)象。但嚴重的AUB會出現(xiàn)貧血、繼發(fā)感染，甚至休克[6]，且由于圍絕經期女性年齡較大，血栓形成風險顯著增加，同時子宮內膜病變的風險也顯著升高[7-8]。此外，長期反復的AUB還會對患者的心理造成巨大影響[8]，給日常生活帶來諸多不便，也給社會造成一定的經濟負擔[9]。因此，對圍絕經期AUB患者進行早診斷、早治療不僅可以減輕患者的經濟壓力，還可能預防子宮內膜癌的發(fā)生。圍絕經期AUB的治療必須建立在明確診斷的基礎上，對于有明確病因的應先解決病因，對于無明確病因的主要采取藥物或手術治療，在保護子宮內膜正常功能的基礎上盡量恢復正常月經周期，并避免再次出現(xiàn)異常出血甚至重度出血現(xiàn)象[10]。現(xiàn)就圍絕經期AUB的治療進展予以綜述。

1 藥物治療

1.1性激素

1.1.1單純孕激素 單純口服孕激素適用于特定的圍絕經期AUB患者，即血紅蛋白>80 g/L且生命體征較平穩(wěn)。常用的藥物包括炔諾酮、左炔諾孕酮、地屈孕酮等。單純口服孕激素通過人為補充孕激素重新建立已經紊亂的雌激素-孕激素平衡，將受雌激素作用形成的增生期子宮內膜逐步轉化為分泌期子宮內膜，從而發(fā)揮止血作用，由于停藥后患者的子宮內膜脫落更為完全，臨床將這種治療方法稱為子宮內膜脫落法，即藥物性刮宮[10]。臨床試驗證明，口服孕激素可有效改善圍絕經期AUB患者的出血癥狀[11-12]。但由于不同患者子宮內膜對孕激素的反應性不同，用藥期間可能發(fā)生不規(guī)律的突破性出血，且長期口服孕激素會出現(xiàn)惡心、頭痛，甚至影響新陳代謝水平等，因此口服孕激素的接受度和臨床效果均有限[13]。

1.1.2復方口服避孕藥 復方口服避孕藥常用于日常避孕，是一種包含雌激素和孕激素的復方制劑。目前臨床常用的復方口服避孕藥為去氧孕烯炔雌醇片，去氧孕烯屬于高效的孕激素，其作用同孕激素，而炔雌醇屬于高效的雌激素，能夠使尚未完全剝離的子宮內膜自行修復。大量研究證實，復方口服避孕藥可以糾正圍絕經期女性因排卵少或無排卵引起的月經不調，減少月經出血量，調整月經周期，降低血清中的促卵泡激素、內源性雌二醇以及黃體生成素水平[14-15]，療效優(yōu)于單純口服孕激素[16]。但在圍絕經期使用復方口服避孕藥，應注意排除禁忌證并盡量選擇最低有效劑量。

1.1.3左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS) LNG-IUS是一種較新且安全、高效的宮內避孕裝置，適用于需要兼顧避孕的圍絕經期AUB患者，其有效成分為孕激素左炔諾孕酮。LNG-IUS可在宮腔中恒定釋放左炔諾孕酮(20 μg/d)形成局部孕激素高濃度聚集狀態(tài)，不僅可使子宮內膜的腺體萎縮，還可使間質高度蛻膜化，達到止血的目的[17]；同時，LNG-IUS還可通過下調子宮內膜雌激素受體、孕激素受體的表達水平，減少雌激素與子宮內膜雌激素受體的結合，拮抗內膜增生[18]。除了雌激素、孕激素的直接作用外，LNG-IUS還能夠間接影響血管內皮生長因子的表達，使子宮內膜的血管發(fā)生退行性變，導致內膜得不到血管運輸?shù)臓I養(yǎng)物質的供給，逐步萎縮變薄，發(fā)揮止血作用[19]。LNG-IUS還可能通過調節(jié)促凋亡基因Bcl-2相關X蛋白和抑凋亡基因Bcl-2的表達水平，誘導子宮內膜凋亡、促進子宮內膜萎縮，進而發(fā)揮止血作用；或通過降低Ki67的表達抑制子宮內膜增殖機制，薄化子宮內膜，減少出血[20]。眾多臨床試驗表明，LNG-IUS治療不但可以改善患者的出血癥狀[21-23]，還能避免口服藥物治療帶來的全身性不良反應[24]，甚至逆轉子宮內膜組織學形態(tài)，并預防子宮內膜癌的發(fā)生[25-26]。陰道點滴出血是LNG-IUS最常見的不良反應[23]，但隨著使用時間的推移出血現(xiàn)象會自行緩解，這可能與LNG-IUS在宮腔內的局部機械性壓迫、形成無菌性炎癥以及放置初期藥物釋放不穩(wěn)定有關。此外，宮腔局部高孕激素狀態(tài)在治療圍絕經期AUB的同時也增加了因脈管系統(tǒng)擴張、內膜血管收縮力減弱以及管壁變薄等發(fā)生突破性出血的可能性，臨床應予以重視[27]。

1.2氨甲環(huán)酸 氨甲環(huán)酸是一種常見的抗纖維蛋白溶酶的止血藥物，一般在患者出現(xiàn)由于原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進所致的各種身體出血時使用。對于圍絕經期AUB患者，氨甲環(huán)酸主要適用于性激素的輔助止血治療或不愿/不能使用性激素治療的患者以及近期仍有生育需求的患者。氨甲環(huán)酸的化學結構類似于賴氨酸，因此可以競爭性結合纖溶酶原位點上的賴氨酸結合位點，進而與纖溶酶原結合抑制纖溶作用，使纖維蛋白降解，最終達到止血的目的[28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸的止血效果顯著，尤其適用于重度子宮出血治療；但有研究顯示氨甲環(huán)酸可能會導致輕度至中度胃腸道不良反應及血栓[29]。

1.3非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥是一類臨床常見的外周鎮(zhèn)痛抗炎藥物，主要用于治療各種疼痛性疾病(包括經期痙攣性疼痛)。對于圍絕經期AUB患者，非甾體抗炎藥可用于性激素或氨甲環(huán)酸的輔助治療。機制學研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜中的少量前列腺素可促進異常血管和新生血管形成，為異常增生的子宮內膜提供充足的營養(yǎng)，而添加非甾體抗炎藥可抑制子宮內膜中前列腺素的合成，使子宮內膜得不到營養(yǎng)支持而發(fā)生萎縮，最終達到減少月經出血的目的，這是一種治療重度子宮出血的良好方法[28]。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，非甾體抗炎藥可以減少重度子宮出血量，但效果不如氨甲環(huán)酸或LNG-IUS，且不同類型非甾體抗炎藥的療效無明顯差異[30]。

1.4孕激素拮抗劑 孕激素拮抗劑是一類通過競爭孕激素達到特定治療效果的藥物，米非司酮是其中重要一員。米非司酮與子宮內膜上受體的親和力較孕酮高4倍，導致孕激素不能與子宮內膜上的孕激素受體有效結合；同時，通過抑制排卵誘發(fā)閉經、抑制子宮內膜的異常性生長、促進子宮收縮推動已剝脫子宮內膜向體外排出這三個主要機制達到止血的目的[31]。研究已經證明，無論是單獨使用還是與其他治療手段聯(lián)合，米非司酮均對圍絕經期AUB療效確切，但米非司酮也存在一定的不良反應，如惡心、眩暈、乳房脹痛、關節(jié)疼痛等，停藥后這些癥狀可自行緩解或消失，也有一些較為嚴重的癥狀(如尿失禁、過敏癥狀、胚胎受損壞死)限制了米非司酮的使用，臨床需引起重視[32]。

1.5促性腺激素釋放激素類似物 促性腺激素釋放激素類似物也可用于輔助治療圍絕經期AUB。其作用機制為通過競爭性結合垂體上的促性腺激素釋放激素受體最終抑制性激素的分泌，導致子宮內膜的性腺功能減退甚至萎縮，發(fā)揮止血作用[33]。臨床研究顯示，促性腺激素釋放激素類似物與周期性激素替代療法聯(lián)合應用可顯著減少不必要的不良反應，更好地控制重度陰道出血癥狀[34-35]。但促性腺激素釋放激素類似物也可能因導致體內雌激素過少而引發(fā)相關不良反應，如血管舒縮、陰道干燥及骨質減少等[36]。

1.6中成藥 雖然西藥對圍絕經期子宮出血有確切療效，但仍存在不同程度的不良反應且停藥后易復發(fā)，而中成藥可以從全身、整體調理，不良反應少且不易復發(fā)，因此具有獨特優(yōu)勢。高珊珊等[37]在常規(guī)性激素治療的基礎上加用補腎調沖止血湯，結果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可迅速止血，同時可以調節(jié)性激素水平，在遠期也可降低AUB的復發(fā)率，其作用機制可能為圍絕經期AUB多是由腎-天癸-沖任-胞宮軸功能失調導致的子宮藏瀉無度，因此通過藥物補腎可以有效緩解子宮異常出血癥狀。柳超娟和冀會娥[38]研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結合治療組在疾病恢復和各項指標改善方面均優(yōu)于單純應用去氧孕烯炔雌醇片組或米非司酮組，尤其在不良反應和血紅蛋白改善方面。

2 手術治療

由于圍絕經期AUB患者已臨近絕經期，且大多數(shù)已無生育要求，故對于以下圍絕經期AUB患者可考慮手術治療：①有禁忌而無法藥物治療；②藥物治療過程中出現(xiàn)無法耐受的不良反應；③反復藥物保守治療無效；④懷疑子宮內有器質性疾病；其中，無生育要求但希望保留子宮的可考慮子宮內膜去除術，子宮切除術一般適用于病理診斷考慮為癌前病變或明確惡性腫瘤者[10]。

2.1子宮內膜去除術 子宮內膜去除術是指在有/無宮腔鏡指導下通過一系列物理或化學方法破壞或直接切除全層子宮內膜以及子宮內膜下方的淺肌層組織，抑制子宮內膜的再一次生長，從而達到止血的目的，適用于希望保留子宮者[2]。目前我國應用的第一代子宮內膜去除術主要包括激光、電切、滾球(或滾筒)電極電凝等；第二代子宮內膜去除術則是改進了物理/化學方法，使操作更方便且療效更佳，主要包括化學燒灼、射頻消融、高強度超聲微波等[39]。子宮內膜去除術已被臨床試驗證實是安全、有效的微創(chuàng)手術[40-41]。Helleland等[42]發(fā)現(xiàn)，子宮內膜去除術的手術時間更短且并發(fā)癥發(fā)生率更低，可作為AUB患者的一種較好的手術治療選擇。但子宮內膜去除術也存在不可忽視的缺點：①AUB患者發(fā)病后雌激素、孕激素水平已顯著紊亂，因此單純采用子宮內膜去除術治療并不能完全解決患者AUB的問題，常需配合性激素藥物進行調理；②子宮內膜去除術中需要宮內放入設備，這一操作會增加患者的身體及心理負擔；③受子宮本身解剖結構的局限，子宮內膜去除術很難徹底清除患者子宮底以及兩側子宮角的內膜，因此術后部分患者可能會發(fā)生宮腔粘連、再次子宮出血等癥狀，導致患者需要接受二次手術治療[39]。

2.2子宮切除術 傳統(tǒng)子宮切除術是最有效的根治辦法，閉經率達100%，而且可以處理子宮附件的問題[43]。與保守的子宮內膜去除術相比，子宮切除術在短期和長期的異常出血控制方面更有效，在5年隨訪中，95%的婦女對療效滿意[41]。Roberts等[44]研究發(fā)現(xiàn)，子宮切除術是治療重度子宮出血的首選策略，雖然子宮切除術費用較高，但長期預后更佳，即質量調整壽命年更高。但大多數(shù)指南仍不建議將子宮切除術列為首選診療方法[43]，因為子宮切除術造成的創(chuàng)傷相對較大，術后恢復的時間也較長，且更易合并多種并發(fā)癥(如術后發(fā)熱、陰道殘端出血或感染、盆底結構及功能受損)[45-46]，影響卵巢血供及內分泌功能[47]，而且切除子宮可能會對部分患者造成極大的心理影響[48]。

3 小 結

AUB是圍絕經期女性的常見疾病，圍絕經期AUB治療的主要目的是限制出血、調整月經正常周期以及預防復發(fā)和更嚴重的子宮內膜惡性病變，使圍絕經期女性可以平穩(wěn)、順利地過渡到絕經期。臨床可根據(jù)患者的具體狀況選擇合適的治療方案：輕度出血者首選口服性激素或宮內放置LIN-IUS進行保守治療；性激素不耐受者可選用米非司酮或促性腺激素釋放激素類似物；重度出血者可輔以氨甲環(huán)酸或非甾體抗炎藥控制出血狀況；對于藥物治療無效、無生育要求但希望保留子宮的患者可考慮子宮內膜去除術；而病理診斷考慮為癌前病變或已確診為惡性腫瘤的患者應進行子宮切除術。對于圍絕經期AUB患者的快速、正確評估以及準確的分類治療非常重要，標準的檢查、診治流程仍需進一步完善。目前仍在開發(fā)新的藥物和微創(chuàng)手術治療手段，其療效仍需大規(guī)模人群試驗進行證實。