周葛雨嘉，孫思予，胡金龍，郭瑾陶

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院消化內科，沈陽 110004)

超聲內鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)是內鏡與超聲的結合，即在內鏡輔助下微型超聲探頭深入到消化道管腔，近距離掃查消化道及鄰近臟器，實時傳回高分辨率超聲圖像，EUS檢查不受消化道氣體、脂肪與骨骼的干擾[1]。目前臨床上應用于胰腺的EUS診斷技術包括EUS引導下細針穿刺抽吸活檢(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration biopsy,EUS-FNAB)、EUS彈性成像(endoscopic ultrasonography elastography,EUS-EG)、對比增強EUS (contrast-enhanced endoscopic ultrasonography,CE-EUS)、共聚焦激光顯微內鏡(confocal laser endomicroscopy,CLE)[2-4]。隨著內鏡技術和設備的發(fā)展，EUS從單純的診斷手段逐步發(fā)展為消化系統(tǒng)疾病介入性治療的重要組成部分，在胰腺疾病的診療中發(fā)揮著重要作用。EUS治療方法主要包括EUS引導下引流、EUS引導下細針注射(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle injection,EUS-FNI)、EUS引導下射頻消融(endoscopic ultrasonography-guided radiofrequency ablation,EUS-RFA)、EUS引導下放射性粒子種植、EUS引導下腹腔神經叢阻滯(endoscopic ultrasonography-guided celiac plexus neurolysis,EUS-CPN)等[5-8]。近年來胰腺占位性病變的發(fā)病率越來越高，早期診斷和治療胰腺惡性腫瘤是提高患者生存率的有效方法[9-10]。傳統(tǒng)影像學診斷胰腺疾病的靈敏度低，而EUS能有效提高胰腺疾病的診治效果。現(xiàn)就EUS在胰腺疾病中的診治進展予以綜述。

1 EUS在胰腺疾病診斷中的應用

1.1EUS-FNAB EUS-FNAB是一種EUS引導下通過細針穿刺獲取細胞組織病理標本的技術，1992年Vilmann等[2]首次報道了EUS-FNAB在胰腺疾病中的應用。目前EUS-FNAB在胰腺疾病中的診斷價值已被公認。

Jhala等[11]的研究顯示，病變大小不影響EUS-FNAB診斷的準確性、敏感性和特異性。有研究表明，快速現(xiàn)場病理能實時評估穿刺樣本，減少穿刺次數(shù)，縮短操作時間，提高診斷準確率[12]。Eloubeidi等[13]對101例可疑的胰腺惡性腫瘤行EUS-FNAB，其中99例穿刺成功，其診斷胰腺實性占位的靈敏度為94.7%，特異度為100%。朱成林等[14]對18篇關于EUS-FNA的診斷性研究進行Meta分析顯示，EUS-FNA定性診斷胰腺實性占位的匯總靈敏度為90%，匯總特異度為95%。對于臨床少見的胰腺腫瘤，EUS-FNAB也有重要的診斷價值。Charfi等[15]回顧性分析6例胰腺囊性內分泌瘤患者的臨床資料，其中4例術前行EUS-FNAB，組織學呈內分泌增殖表現(xiàn)，細胞免疫組織化學也證實存在內分泌改變。

EUS引導下細針穿刺抽吸術(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)和EUS引導下細針穿刺活檢術(endoscopic ultrasound-guided fine-needle biopsy,EUS-FNB)的診斷效能并非完全一致。Li等[16]的研究分析了11項研究，包括694例行EUS-FNA和688例行EUS-FNB，結果顯示兩者在穿刺成功率和并發(fā)癥方面比較差異無統(tǒng)計學意義，但EUS-FNB獲取的樣本較EUS-FNA更充足(OR=1.83,95%CI1.27～2.64)，診斷準確性更高(OR=1.62,95%CI1.17～2.26),證明EUS-FNB在采樣胰腺腫塊方面優(yōu)于EUS-FNA。Leeds等[17]選取了57例胰腺神經內分泌腫瘤患者，其中35例外科手術前行EUS-FNA，36例行EUS-FNB，結果顯示EUS-FNB取材樣本的Ki-67標記指數(shù)分級陽性率高于EUS-FNA，且與外科組織學病理中的Ki-67結果更相符，認為EUS-FNB在評估胰腺神經內分泌瘤預后方面優(yōu)于EUS-FNA。EUS-FNAB由于準確性較高，且技術發(fā)展成熟，目前已廣泛用于臨床。

1.2EUS-EG 彈性值不同受外界壓力變形程度也不同，彈性成像基于此原理將受壓前后回聲信號的變化實時傳回形成圖像。不同組織的彈性值不同，病理狀態(tài)也能引起同一組織彈性值的變化，彈性成像通過評估組織硬度判斷組織的良惡性[3]。EUS-EG可以評估傳統(tǒng)經皮超聲探頭難以觸及的消化道鄰近臟器的彈性，對明確胰腺腫塊性質，判斷有無淋巴結轉移，評價慢性胰腺炎的嚴重程度有重要作用。EUS-EG可分為定性彈性成像和定量彈性成像。有研究應用定性和定量EUS-EG評估了19項研究共1 687例胰腺腫塊患者，結果顯示定性和定量EUS-EG鑒別惡性腫塊的靈敏度分別為98%和95%，特異度分別為63%和61%，定性EUS-EG和定量EUS-EG檢測胰腺惡性腫塊均有較高的準確性[18]。但EUS-EG并不能取代EUS-FNAB，僅能作為輔助診斷工具，通過選取最可疑的區(qū)域提高EUS-FNAB的準確性；當臨床懷疑病變，而EUS-FNAB結果是陰性或不能明確時，EUS-EG是有效的補充檢查方法，可以指導臨床下一步治療方案的選擇[19-20]。

1.3CE-EUS CE-EUS于1995年被首次出現(xiàn)[4]，具有高分辨率超聲與超聲造影的優(yōu)勢，對胰腺實性和囊性病變的定性、胰腺癌分期以及血管受累具有重要意義[21]。Kitano等[22]評估了CE-EUS定性診斷胰腺病變的價值，其靈敏度和特異度分別為94%和89%。與CT、磁共振成像等方法相比，CE-EUS具有實時觀察、安全、無電離輻射等優(yōu)點[23]。胡萍萍等[24]對胰腺腫塊患者進行研究，分析CE-EUS與增強CT診斷胰腺癌的效果，結果發(fā)現(xiàn)，CE-EUS診斷胰腺癌的準確度高于增強CT，其中CE-EUS診斷胰頭癌的準確度明顯高于增強CT。與彈性成像技術相比，CE-EUS具有更高的特異性，可通過胰腺腫瘤成像中的血管密度進一步區(qū)分低回聲胰腺腫塊的性質[25]。

根據(jù)超聲評估方法CE-EUS可分為多普勒對比增強EUS和諧波對比增強EUS。多普勒對比增強EUS可通過多普勒增強信號觀察靶病變的內部血運，但其在血流速度較慢的微血管中應用受限。諧波對比增強EUS在多普勒對比增強EUS的基礎上發(fā)展而來，可以篩選出有效諧波增強信號，獲得病變微血管和實質灌注的清晰圖像，使得胰腺病變的判別更加精準[26]。臨床上采用諧波對比增強EUS輔助判斷胰腺癌分期及有無血管受累，有助于臨床評估病情。臨床醫(yī)師基于此可以制訂合理的治療方案。

1.4CLE CLE是一種新興的內鏡技術，利用激光進行實時體內顯微成像，實現(xiàn)“光學組織學活檢”。探針型CLE多用于檢測膽管病變，而細針型CLE多用于診斷胰腺囊性腫瘤、胰腺腫塊及淋巴結病變[27]。Anand等[28]認為，當胰腺囊性病變亞型診斷不明時，聯(lián)合細針型CLE可有效提高診斷的準確性和特異性，但由于靈敏度較低，不同內鏡醫(yī)師的觀察結果不一致，且病變存在異質性，細針型CLE在胰腺囊性病變中的應用還有待進一步研究。Giovannini等[29]的研究首次驗證了細針型CLE在胰腺實性腫塊中的作用，基于EUS-FNAB陰性預測值偏低，當EUS-FNAB結果不明時，細針型CLE有助于排除胰腺惡性腫瘤的診斷，但這一發(fā)現(xiàn)未來仍需進一步驗證。

2 EUS在胰腺疾病治療中的應用

2.1EUS引導下引流 胰周積液是胰腺炎或胰腺外傷后常見的局部并發(fā)癥，亞特蘭大分型將胰周積液分為急性胰周液體積聚、急性壞死物積聚、胰腺假性囊腫及壞死性包裹[30]，胰腺假性囊腫囊壁清晰，壞死成分少，常在急性胰腺炎或胰腺外傷4周后出現(xiàn)，少部分繼發(fā)于慢性胰腺炎[31]。胰腺假性囊腫最常見的減壓指征是患者出現(xiàn)腹痛、感染、膽管梗阻癥狀，以及囊腫(直徑>6 cm)持續(xù)增長或超過6周未愈。胰腺膿腫與壞死性包裹通常也需引流干預。引流一般在胰周積液形成4～6周，囊壁成熟壞死物充分液化后進行[32]。

1992年Grimm等[5]首次提出了胰腺假性囊腫的EUS引導下引流治療。研究顯示,EUS引導下引流術治療胰腺假性囊腫的療效與經皮囊腫造瘺術一致[33]。Xie等[34]的研究證實,胰腺引導下引流治療復發(fā)性胰周積液較經皮引流更安全有效，具有治療成功率高、復發(fā)率低等優(yōu)勢。EUS引導下胰腺內引流常用的支架包括塑料支架、金屬支架以及自膨式金屬支架，金屬支架又包括半覆膜和全覆膜兩種。Bang等[35]的研究顯示，金屬支架與塑料支架治療的成功率、不良事件發(fā)生率和復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義。Yao等[36]回顧性分析125例EUS引導的胰腺假性囊腫透壁引流患者的臨床資料，其中49例應用傳統(tǒng)管狀金屬支架，76例應用雙喇叭口自膨式金屬支架，結果顯示兩種金屬支架引流效果一致，與傳統(tǒng)管狀金屬支架相比，雙喇叭口自膨式金屬支架的并發(fā)癥相對較少，不需額外置入塑料支架。EUS引導下可有效引流胰周積液，促進患者病情恢復，減輕患者的疾病負擔。

2.2EUS-FNI EUS-FNI是在EUS引導下通過細針注射直接將抗腫瘤藥遞送至腫瘤組織中，以治療局部晚期胰腺癌。Chang等[6]進行了第1個利用EUS-FNI將抗腫瘤制劑直接注射到局部癌癥的臨床試驗，EUS-FNI將同種異體混合淋巴細胞培養(yǎng)物遞送至不可切除的胰腺腺癌中，該研究共有8例患者，其中3例有部分或輕微反應，8例患者的中位生存期為13.2個月，無操作相關并發(fā)癥發(fā)生。在Hecht等[37]進行的Ⅰ/Ⅱ期試驗中，21例胰腺癌患者接受了為期8周的ONYX-015注射聯(lián)合吉西他濱治療，其中2例部分緩解，2例反應較輕，6例病情穩(wěn)定，11例因疾病進展或治療毒性退出研究。隨后又進行了另一項Ⅰ/Ⅱ期研究，通過注射TNFerade生物制劑聯(lián)合5-氟尿嘧啶和放療治療局部晚期胰腺癌，50例患者接受了EUS-FNI，其中1例完全緩解，3例部分緩解，12例病情穩(wěn)定[38]。

EUS引導下乙醇消融是近年來胰腺囊性腫瘤和胰腺神經內分泌腫瘤可選的新型治療方式，已有研究報道了其治療胰腺囊性腫瘤及胰腺神經內分泌瘤的安全性與可行性[39-40]。EUS-FNI定位精準，不良反應較少，能夠提高胰腺腫物的臨床治療效果。

2.3EUS-RFA EUS-RFA是一種新型的腫瘤治療方法，通過高頻電流釋放熱量導致周圍組織發(fā)生凝固性壞死，被廣泛應用于肝臟、肺臟、腎臟腫瘤的治療。由于急性胰腺炎、鄰近臟器熱損傷等不良事件以及技術的限制，EUS-RFA在胰腺腫瘤治療中的應用尚未普及。

EUS-RFA可實時觀察胰腺腫瘤，避免損傷正常胰腺組織，減少了不良事件的發(fā)生[15]。有文獻報道，EUS-RFA應用于豬胰腺模型是安全有效的[41]。Barthet等[42]在多中心前瞻性研究中應用EUS-RFA治療30例神經內分泌腫瘤(腫瘤直徑<2 cm)和胰腺囊性腫瘤，術后隨訪1年發(fā)現(xiàn)，2例發(fā)生胰腺炎，1例發(fā)生小腸穿孔，并發(fā)癥發(fā)生率為10%。該研究認為EUS-RFA治療神經內分泌腫瘤及胰腺囊性腫瘤是安全的，可通過改進技術操作降低并發(fā)癥發(fā)生率。另一項前瞻性研究對10例良性胰腺實體瘤實施了EUS-RFA，隨訪期間有7例達到放射學完全緩解，有2例發(fā)生不良事件[43]。該研究認為EUS-RFA是部分良性實體胰腺腫瘤安全有效的治療選擇，但必須仔細監(jiān)測不良事件發(fā)生。EUS-RFA為胰腺腫瘤的治療提供了新的手段，但由于不良反應較多，目前尚未在臨床廣泛推廣。

2.4EUS引導下放射性粒子種植 間質近距離放療是局部控制胰腺惡性腫瘤的有效方法，將放射性粒子種植于靶組織及周圍，使靶組織暴露于γ射線中，導致局部組織損傷和腫瘤消融。Sun等[8]率先開展EUS引導下放射性粒子種植研究，在EUS引導下將改良的放射性粒子植入豬胰腺模型，所有粒子均成功植入，未發(fā)生遷移，14 d后觀察到局部胰腺組織出現(xiàn)壞死和纖維化，但無明顯并發(fā)癥發(fā)生，證實EUS引導下放射性粒子種植是簡單、安全、創(chuàng)傷小的間質近距離放療方法。隨后又進行了另一項研究，15例不可切除的Ⅲ/Ⅳ期胰腺癌患者接受了放射性粒子種植，平均每例植入22顆放射性粒子，結果27%的患者獲得部分緩解、20%反應較輕、33%病情穩(wěn)定，30%的患者臨床獲益，3例發(fā)生局部并發(fā)癥(胰腺炎和假性囊腫形成)，3例出現(xiàn)輕微細胞毒性反應[44]。有研究指出，EUS引導可通過實時扇形超聲幫助確定腫瘤橫截面，明確周圍血管系統(tǒng)與腫瘤的關系，通過彩色多普勒技術確定穿刺路徑，防止損傷胰管及血管，提高放射性粒子種植的安全性和可行性[45]。

2.5EUS-CPN 疼痛是胰腺癌患者最常見的并發(fā)癥，腹腔神經叢阻滯是治療胰腺癌患者疼痛的一線輔助方法。Wiersema和Wiersema[46]在1996年提出EUS-CPN可治療胰腺癌疼痛。一項納入119例患者的薈萃分析顯示，EUS-CPN緩解胰腺癌患者腹痛的有效率為72.54%[47]。EUS-CPN還可提高胰腺癌患者的生存率，F(xiàn)ujii-Lau等[48]的病例對照研究顯示，與未采用EUS治療的患者相比，采用EUS-CPN治療的患者生存期更長。EUS-CPN并不能完全消除疼痛，只能在一定程度上緩解疼痛。同時EUS-CPN也存在一些不良事件，最常見的不良事件是腹瀉、腹痛和低血壓，其他嚴重的不良事件包括出血、膿腫形成、腹部缺血甚至永久性麻痹以及死亡。

2.6EUS引導下光動力治療(EUS-guided photo-dynamic therapy,EUS-PDT) 光動力療法是治療晚期惡性腫瘤的一種姑息方法，在胰腺腫瘤中的應用尚在實驗階段。Bown等[49]曾在CT引導下經皮放置光纖維，對16例晚期胰腺癌患者進行光動力治療，結果16例患者均有腫瘤壞死的影像學表現(xiàn)，光動力治療后1年存活率為44%，無光動力治療相關死亡發(fā)生。EUS-PDT是應用光敏劑后利用EUS將光輸送至靶組織使腫瘤消融。在一項單中心前瞻性Ⅰ期研究中對12例進展期局灶性胰腺癌患者行EUS-PDT聯(lián)合紫杉醇與吉西他濱治療，結果在50%的患者中觀察到腫瘤壞死，2例手術切除患者的病理顯示 1例完全緩解、1例殘留病灶，無EUS-PDT相關不良事件發(fā)生[50]。該研究一定程度上證實了EUS-PDT對于進展期局灶性胰腺癌是安全有效的，但仍有待Ⅱ期研究的進一步證明。

3 結 語

EUS及其衍生的介入技術已日趨成熟，不僅在胃腸道疾病診治中應用廣泛，在胰腺疾病的診治中也發(fā)揮著重要作用。相比傳統(tǒng)的影像學方法，EUS-FNB大大提高了胰腺腫瘤診斷的準確率，使得胰腺腫瘤的早期檢測與鑒別成為可能。隨著EUS技術理論和實踐的發(fā)展，EUS引導下射頻消融、放射性粒子植入、腹腔神經叢阻滯等許多新興技術也為胰腺癌患者的新輔助治療和姑息治療提供了新思路。盡管EUS技術存在對內鏡醫(yī)師操作水平要求高、部分應用還處于試驗階段等問題，推廣應用仍有一定的局限性，但隨著EUS設備與技術的不斷發(fā)展，其在胰腺疾病中的應用將更加深入、更加普及。