孫洪程,徐洪雨

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150001)

我國是全球肝病患者最多的國家，截至2015年我國慢性肝病患者數(shù)已超過4億[1]，病毒性肝炎、酒精性肝炎等都有可能發(fā)展成肝硬化[2]。肝硬化形成時由于肝臟結(jié)構(gòu)纖維化和再生結(jié)節(jié)形成，肝血竇的壓力升高，縮血管物質(zhì)增多，擴血管物質(zhì)減少，導(dǎo)致肝內(nèi)血管阻力增加而出現(xiàn)門靜脈高壓[3]。門靜脈高壓可引起多種并發(fā)癥，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝腎綜合征、肝癌等，其中食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者的主要死亡原因。一項納入 8 000余例肝硬化患者的單中心研究顯示，食管胃靜脈曲張的發(fā)病率達55.6%[4]。目前診斷門靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)是肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)[5]，當(dāng)HVPG>10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時為顯著門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension，CSPH)，靜脈曲張的發(fā)生風(fēng)險增大。此時給予藥物干預(yù)或在失代償期采取經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)可顯著降低患者的出血風(fēng)險[6]。HVPG測量過程中需經(jīng)外周靜脈穿刺至肝靜脈，而肝硬化患者多存在凝血功能下降和血小板減少，此侵入性操作風(fēng)險大、費用高，限制了HVPG在治療和監(jiān)測中的應(yīng)用。尋找無創(chuàng)的門靜脈壓力評估方法十分必要。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為血小板減少可能對門靜脈高壓有提示作用，但準(zhǔn)確度較低。近年來有學(xué)者認(rèn)為血小板計數(shù)、脾臟長徑比值可提高門靜脈高壓的診斷率[7]，其他如肝脾硬度測量、CT虛擬成像技術(shù)等影像學(xué)新方法也應(yīng)用于門靜脈高壓的診斷。現(xiàn)就肝硬化患者的門靜脈壓力測量方法進行綜述。

1 有創(chuàng)測量方法

1.1內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡檢查 在肝硬化患者中如發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張則證實CSPH的存在。研究表明，出現(xiàn)食管靜脈曲張的患者HVPG至少為10～12 mmHg[8]。歐美指南規(guī)定，所有肝硬化患者均需進行胃鏡檢查，對于代償期肝硬化患者存在高危靜脈曲張(定義為中等或大型食管靜脈曲張或任何大小的有紅色征的靜脈曲張)時，需要采取預(yù)防措施以防止出血；失代償期肝硬化患者，出現(xiàn)任何大小的曲張靜脈都需要進行預(yù)防性治療[8]。普通胃鏡檢查雖可明確是否存在食管胃靜脈曲張，但對于早期門靜脈高壓的診斷以及存在于胃及食管外的靜脈曲張和側(cè)支循環(huán)建立判斷不足。

與傳統(tǒng)胃鏡相比，超聲內(nèi)鏡可以更好地顯示食管外的曲張靜脈和食管胃的側(cè)支循環(huán)建立，這不僅可以更準(zhǔn)確地診斷門靜脈高壓，對套扎或硬化治療后靜脈曲張的復(fù)發(fā)監(jiān)測也有一定作用[9-10]。此外，在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下將19 G穿刺針穿過胃或十二指腸腸壁進入門靜脈系統(tǒng)可直接測量門靜脈壓力，這種方法測得的門靜脈壓力值與傳統(tǒng)插管方式獲得的門靜脈壓力值相似，其安全性也得到驗證[11-12]。雖然超聲胃鏡既可以發(fā)現(xiàn)早期靜脈曲張，也可以測量門靜脈壓力，但關(guān)于此方法的研究較少，仍需進一步驗證其結(jié)果。

1.2直接測量 世界上第一次門靜脈測壓是在1937年進行的，在腹部手術(shù)期間將針管直接插入門靜脈的一個分支[13]。隨著時間的推移，出現(xiàn)了多種穿刺門靜脈的方法，包括臍靜脈插管和經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門靜脈分支等，但無論哪種插管方法，直接測量門靜脈可能會受壓力傳感器位置的影響，且腹水、肥胖等因素也會影響測量結(jié)果[14-15]。此外，門靜脈插管存在技術(shù)難、潛在風(fēng)險較高、清醒下操作風(fēng)險較大等缺點，如果在全身麻醉下實施，深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)會對內(nèi)臟血流動力學(xué)產(chǎn)生影響，最終影響門靜脈壓力測量的準(zhǔn)確性。綜上，直接測量法目前很少用。

1.3HVPG 由于直接測量門靜脈壓力風(fēng)險較大，且受多重因素(如大量腹腔積液，肥胖、麻醉)干擾，目前最好的測定門靜脈壓力的方法是HVPG，即肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓之間的差值[8]。此技術(shù)是通過股靜脈或頸靜脈入路，穿刺導(dǎo)絲至肝靜脈末端，連接壓力傳感器，通過球囊封堵門靜脈，測量肝靜脈楔壓，放松球囊測得肝靜脈自由壓，計算兩次測量差值得出結(jié)果。2015年BavenoⅥ 共識指出，HVPG>5 mmHg提示竇性門靜脈高壓，而HVPG≥10 mmHg提示CSPH[16]。一項前瞻性、觀察性研究顯示，HVPG>12 mmHg是出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張的高危因素[17]，門靜脈高壓>16 mmHg提示患者具有較高的出血風(fēng)險[18]。在急性出血患者中，門靜脈高壓>20 mmHg提示患者預(yù)后差，包括經(jīng)內(nèi)鏡治療聯(lián)合或不聯(lián)合藥物止血治療失敗率及1年內(nèi)患者死亡率。Moitinho等[19]對116例肝硬化靜脈曲張破裂出血患者進行24 h HVPG監(jiān)測分析，HVPG≥20 mmHg的患者內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療的失敗率及再出血率較HVPG<20 mmHg患者高。Monescillo等[20]和Zhao等[21]的研究證實，HVPG≥20 mmHg的再出血率及6周內(nèi)病死率顯著升高，此研究也提示了HVPG≥20 mmHg的患者應(yīng)用經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)治療再出血率及死亡率低于內(nèi)鏡下治療及藥物治療。HVPG還可作為評估藥物治療有效性的指標(biāo)，一項薈萃分析顯示，與藥物無應(yīng)答組相比，如果應(yīng)用非選擇性β受體拮抗劑使HVPG<12 mmHg和(或)較治療前降低≥10%則可顯著降低靜脈曲張的出血風(fēng)險及腹腔積液的發(fā)生率和病死率[22-24]。綜上所述，HVPG仍是現(xiàn)有測量門靜脈壓力的最佳指標(biāo)，但HVPG操作難度大，僅可在有條件的中心進行，限制了HVPG測量在臨床中的應(yīng)用。

2 無創(chuàng)測量方法

2.1血清學(xué)標(biāo)志物及實驗室檢查 肝臟纖維化、肝竇毛細(xì)血管化是導(dǎo)致門靜脈壓力升高的重要因素，因而肝臟纖維化指標(biāo)，血管生成因子、內(nèi)皮損傷因子以及肝臟炎癥指標(biāo)被廣泛用于無創(chuàng)測量門靜脈高壓的研究。Hametner等[25]根據(jù)血管源性血友病因子抗原與血小板比率計算得出VITRO評分，根據(jù)VITRO評分測定CSPH的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.86，靈敏度為42%，特異度為89%，此方法提高了血小板計數(shù)在門靜脈高壓中的應(yīng)用。sCD163是庫普弗細(xì)胞活化的標(biāo)志物，其隨肝臟纖維化嚴(yán)重程度的增加而升高。Gr?nbaek等[26]通過多元分析發(fā)現(xiàn)，sCD163>3.95 mg/L是HVPG>10 mmHg的獨立危險因素，其陽性預(yù)測率達99%，陰性預(yù)測率為44%。研究發(fā)現(xiàn)，sCD163與增強肝纖維化(透明質(zhì)酸、金屬蛋白酶1組織抑制劑以及前膠原Ⅲ氨基肽等)評分結(jié)合診斷CSPH的AUC為0.91[27]，說明sCD163對于CSPH有良好的預(yù)測價值。另外有研究發(fā)現(xiàn)，吲哚菁綠15 min殘留率可反映肝臟實質(zhì)功能及門靜脈血流，膠原蛋白形成物Ⅴ型前膠原對于酒精性肝硬化患者是否存在CSPH有一定的診斷效能[28-29]。

血清學(xué)指標(biāo)具有易獲取、創(chuàng)傷較小、患者易接受的優(yōu)勢，但血清學(xué)標(biāo)志物評估門靜脈壓力目前仍處于實驗階段，尚未在臨床應(yīng)用。

2.2超聲測量方法 超聲檢查具有簡單、創(chuàng)傷小、費用低廉的優(yōu)點，是慢性肝病患者最常用的影像學(xué)檢查方法。多普勒模式可實時觀察生理條件下的血流狀況，而臟器聲學(xué)造影可詳細(xì)評估肝臟的血流動力學(xué)情況。此外，肝脾的彈性成像除用于評估纖維化外，近年來也用于在其他方面的研究。

2.2.1腹部超聲和多普勒超聲檢查 B型超聲可以顯示肝臟的基礎(chǔ)組織圖像，確定肝硬化的特征，測量血管直徑和脾臟大小，并識別腹水和異常的側(cè)支循環(huán)[30]，但由于它們只是門靜脈高壓的間接表現(xiàn)，B型超聲在評估門靜脈高壓方面準(zhǔn)確度不高。多普勒超聲具有實時觀察血流的優(yōu)勢，門靜脈血流動力學(xué)是預(yù)測肝硬化預(yù)后的標(biāo)志物。在代償期肝硬化中門靜脈主干流速較低(<12.8 cm/s)，標(biāo)志著進展為失代償?shù)娘L(fēng)險升高，失代償期肝硬化中門靜脈血流反向標(biāo)志著預(yù)后不良[31]。韓國的一項研究顯示，肝靜脈阻尼指數(shù)(肝靜脈波形的最大速度/最小速度)>0.6的患者更有可能患嚴(yán)重門靜脈高壓(HVPG>12 mmHg)，靈敏度為76%，特異度為82%，其是一種預(yù)測嚴(yán)重門靜脈高壓的有效參數(shù)[32]。

2.2.2臟器聲學(xué)造影 臟器聲學(xué)造影是經(jīng)靜脈注射六氟化硫微泡后，觀察微泡在肝臟中的血流動力情況從而判斷肝臟占位性質(zhì)的方法。臟器聲學(xué)造影操作簡單且較為安全，現(xiàn)已廣泛用于各類肝臟疾病的診斷[33]。研究顯示，肝硬化患者肝功能減退時，微泡的灌注速度加快，而微泡到達肝內(nèi)血管的時間及經(jīng)門靜脈到達肝靜脈的時間與門靜脈壓力相關(guān)[34-35]。莊園等[36]通過超聲造影測量造影劑門靜脈-肝靜脈渡越時間(portal vein to hepatic vein transit time，PV-HVTT)與測得的HVPG進行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，以PV-HVTT<2.5 s作為界限值診斷HVPG≥10 mmHg的AUC為0.903；以PV-HVTT<1.5 s作為界限值診斷HVPG≥16 mmHg的AUC為0.861。

2.2.3超聲彈性成像 瞬時彈性成像(transient elastography，TE)是通過測量一維TE波在組織中的傳播速度評估組織硬度的方法。TE最初是應(yīng)用于評估肝臟的纖維化級別，但纖維化是肝臟門靜脈血流阻力的主要決定因素，所以近年來TE除應(yīng)用于檢測肝纖維化外，還應(yīng)用于預(yù)測門靜脈高壓和食管靜脈曲張的存在。

意大利的一項研究對61例丙型肝炎肝硬化患者分別進行肝臟硬度和HVPG檢查，通過約登指數(shù)最大原則計算最佳截斷值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝臟彈性評分(liver stiffness measurement，LSM)為13.6 kPa時檢測CSPH的靈敏度為97%，特異度為92%[37]。另一項基于酒精性肝硬化和丙型肝炎后肝硬化患者的多中心大型隊列研究將LSM<20 kPa和血小板計數(shù)>150×109/L的患者視為極不可能患食管靜脈曲張[38]。Moctezuma-Velazquez等[39]的研究證明以上標(biāo)準(zhǔn)也適用于原發(fā)膽汁性肝硬化。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，21%的胃鏡檢查可以避免，僅有<5%的靜脈曲張患者會被遺漏[38]。LSM值與HVPG在輕、中度門靜脈高壓(HVPG<10～12 mmHg)中有很好的相關(guān)性，但HVPG>12 mmHg時，其相關(guān)性較差[40]。原因可能是早期門靜脈高壓主要由肝臟纖維化擠壓肝竇引起，而晚期門靜脈高壓還存在肝外血流動力學(xué)改變以及內(nèi)臟血管擴張等。此外，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的升高也會影響LSM測量的準(zhǔn)確性[41]，所以近年一些TE結(jié)合其他指標(biāo)提高CSPH診斷精確度的研究也被提出。Kim等[42]根據(jù)LSM×脾臟大小/血小板計數(shù)得出的數(shù)值發(fā)現(xiàn)，以1.72為臨界值可以排除食管靜脈曲張，以3.21為臨界值可以正確識別CSPH和食管靜脈曲張，且具有良好的靈敏度和特異度(均>80%)。

脾臟腫大是肝硬化門靜脈高壓的常見臨床體征，隨著門靜脈壓力的升高，脾臟充血，動靜脈結(jié)構(gòu)改變和纖維化導(dǎo)致脾臟變大，因此脾臟的硬度也在一定程度上反映門靜脈壓力。有研究報道，脾臟硬度與HVPG顯著相關(guān)，脾臟彈性評分<40 kPa排除CSPH的靈敏度為98%，而脾臟硬度≥53 kPa時診斷CSPH的特異度為97%[43-44]。與LSM相比，脾臟彈性成像不受膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高的影響，使用范圍更廣。武永萍[45]發(fā)現(xiàn)，脾臟彈性評分與LSM相結(jié)合可提高CSPH的診斷準(zhǔn)確率。

近年來新出現(xiàn)的基于B超成像的聲輻射能脈沖成像可通過結(jié)合實時超聲成像測定固定部位的轉(zhuǎn)播速率以減少腹水和肥胖對結(jié)果的干擾[46]。聲輻射能脈沖成像測量的肝脾硬度與食管靜脈曲張以及HVPG的相關(guān)性已經(jīng)得到證實[47]，但對于高風(fēng)險靜脈曲張的診斷效能仍需進一步驗證。

2.3CT 腹部增強CT可發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓時側(cè)支循環(huán)的建立。曲張靜脈在CT中表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或環(huán)狀且輪廓清晰地血管影，CT血管造影可以顯示門靜脈系統(tǒng)及門-體分流開放的情況。一項關(guān)于肝硬化患者的前瞻性研究顯示，與胃鏡相比，CT對于大食管靜脈曲張及胃靜脈曲張的靈敏度分別為90%和87%，對于食管周圍和食管胃外靜脈曲張的診斷效能優(yōu)于胃鏡檢查[48]。Iranmanesh等[49]應(yīng)用肝臟脾臟體積比和肝周腹水建立的HVPG評分模型[HVPG評分=17.37-4.91×ln(肝臟/脾臟體積比)+3.8(如果存在肝周腹水)]可以良好的評價肝癌患者是否存在CSPH(AUC=0.820)，Qi等[50]基于CT增強技術(shù)開發(fā)了一種應(yīng)用血管成像技術(shù)對門靜脈系統(tǒng)進行三維建模，并通過計算機流體力學(xué)和有限元分析，評估門靜脈不同部位的壓力，其得出與傳統(tǒng)HVPG相似的結(jié)果，這種方法稱為虛擬HVPG。虛擬HVPG診斷CPSH的AUC為0.89，高于TE(AUC=0.75)和門靜脈內(nèi)徑(AUC=0.58)的準(zhǔn)確度，但虛擬HVPG的操作相對耗時(每個病例約2.5 h)，且入組患者中無CSPH的數(shù)量很少[51]。因此，虛擬HVPG的臨床實用性還有待進一步研究。

2.4磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) MRI可通過測量肝臟結(jié)構(gòu)、肝和脾灌注以及脾動脈血流量評估門靜脈壓力。一項在晚期纖維化和肝硬化(60%)患者中進行的研究發(fā)現(xiàn)，肝臟縱向松弛時間和脾動脈血流速度與HVPG(r=0.90)和CSPH(r=0.85)顯著相關(guān)[52]。另外，MRI通過檢測低頻剪切波在肝脾中的傳播速度，生成的肝脾硬度定量圖像在肝纖維化診斷和分期中與TE具有相似甚至更高的準(zhǔn)確性[53-54]。因此，磁共振彈性成像對CSPH的診斷效能也受到關(guān)注。Ronot等[55]報道，應(yīng)用MRI測量脾臟硬度可以確定HVPG>12 mmHg的患者(AUC=0.81)。但目前MRI評估CSPH的截斷值尚需大數(shù)據(jù)的隊列研究予以確認(rèn)。

3 小 結(jié)

肝硬化是各類肝病的晚期狀態(tài)，在自然病程中是不可逆的。門靜脈高壓作為肝硬化大部分并發(fā)癥的原因，在治療過程中要給予足夠的重視。目前診斷CSPH的金標(biāo)準(zhǔn)是HVPG，但HVPG作為侵入性檢查方法，對于肝病肝功能差的患者風(fēng)險較高，從而限制了臨床應(yīng)用。近年來無創(chuàng)測量肝硬化患者門靜脈壓力的方法不斷涌現(xiàn)，血清學(xué)、CT、超聲彈性成像等多種方法可做到CSPH的定性診斷，但無法進一步完成門靜脈壓力的定量診斷。另外，西方國家肝病以酒精性肝炎及非酒精性肝炎為主，而我國肝病則以病毒性肝炎尤其是乙型病毒性肝炎為主，因此對于西方國家的一些檢查方法仍需進一步驗證，并完成基于我國肝病人群的前瞻性研究。我國CHESS小組基于放射組學(xué)及人工智能進行的門靜脈壓力評估，與HVPG有很好的相關(guān)性。磁共振彈性成像、聲輻射脈沖成像等新技術(shù)也在不斷完善。未來門靜脈壓力無創(chuàng)測量有望替代HVPG完成對門靜脈壓力的評估。