冷雪冰，齊晶晶，滿玉紅

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長春130000)

作為一種全新的原發(fā)性頭痛類型，頭皮閃痛(epicrania fugax，EF)的主要特點是動態(tài)發(fā)作，通常以某一局限性區(qū)域為起始點，迅速沿一折線型或Z型線狀軌跡輻射至另一神經(jīng)分布區(qū)域，其疼痛輻射軌跡方向多變，可分為多種亞型[1-2]。EF發(fā)作迅速且短暫，為1至數(shù)秒，多為中至重度的電擊樣或針刺樣疼痛，視覺模擬評分為3～10分，大部分患者為6～8分，發(fā)作頻率不定，部分患者可在發(fā)作期間伴有自主神經(jīng)癥狀[3]。伴隨癥狀常發(fā)生于前向EF(疼痛軌跡由后向前)而非反向EF(疼痛軌跡由前向后)[4]。EF發(fā)作間期大部分患者無明顯異常，部分患者可于起始部位遺留輕度疼痛[5]，這種疼痛邊界不清，部分患者描述為局限性疼痛[6]。EF人群中女性多于男性(1.7∶1)且傾向于中老年人群[7]。目前尚未有關(guān)于EF的流行病學(xué)調(diào)查報告。目前對于EF的發(fā)病機制仍不清楚，主要認為與血管學(xué)說、皮質(zhì)擴布抑制(cortical spreading depressing，CSD)學(xué)說等相關(guān)，近年又補充提出中心及外周兩種機制[8-10]，但仍缺乏確切研究與具體結(jié)論。目前關(guān)于EF的診療方案也尚未確定，多根據(jù)臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制給予抗癲癇類藥物治療。此外，部分抗抑郁藥或消炎鎮(zhèn)痛藥也有療效[11-12]。現(xiàn)對EF的發(fā)病機制和診療進展進行綜述。

1 EF的發(fā)病機制

目前EF的發(fā)病機制尚未完全明確，以往認為EF的發(fā)生機制與偏頭痛類似，如血管學(xué)說、CSD學(xué)說、炎癥介質(zhì)學(xué)說及三叉神經(jīng)血管學(xué)說。近年來又提出了中心及外周兩種可能的發(fā)病機制。

1.1血管學(xué)說 發(fā)作時顱內(nèi)血管舒縮功能障礙，血管先收縮，隨后擴張。血管周圍組織產(chǎn)生的血管活性多肽引發(fā)無菌性炎癥，導(dǎo)致頭痛。但大部分學(xué)者認為，血管擴張僅為頭痛發(fā)作的附帶現(xiàn)象，并非頭痛發(fā)生的必要條件，認為頭痛發(fā)作時由自身基因與環(huán)境等因素相互作用導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮與抑制平衡被打破，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，此后繼發(fā)血流量變化，導(dǎo)致腦灌注下降[13-14]。因此，血管學(xué)說不能完全解釋頭痛的發(fā)生機制。

1.2CSD學(xué)說 CSD可引發(fā)頭痛先兆癥狀，各種有害刺激起源于大腦后部皮質(zhì)神經(jīng)電活動抑制帶，在此作用下向鄰近大腦皮質(zhì)擴展，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂并伴隨擴展性血流量減少，當腦皮質(zhì)均勻激活時則不會出現(xiàn)先兆癥狀。隨著CSD向前移動，血流量減少區(qū)域向前擴大，到達感覺區(qū)時可出現(xiàn)感覺異常，CSD引起泛通道連接蛋白開放，激活信號通路，并進一步激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)。

1.3炎癥介質(zhì)學(xué)說 腦內(nèi)多種反應(yīng)觸發(fā)炎癥細胞因子，如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等，這些炎癥因子可通過相關(guān)信號通路誘導(dǎo)降鈣素基因相關(guān)肽釋放，導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)和神經(jīng)源性炎癥，使痛覺中樞敏化[15]。同時作用于周圍血管引起血管擴張、血管通透性增加，進而產(chǎn)生無菌性炎癥。

1.4三叉神經(jīng)血管學(xué)說 顱內(nèi)痛覺敏感組織的血管周圍神經(jīng)纖維進入三叉神經(jīng)節(jié)，或從后顱窩進入C1、C2后根，換元后發(fā)出神經(jīng)纖維至三叉神經(jīng)頸復(fù)合體(由三叉神經(jīng)脊束核尾端與C1、C2后角構(gòu)成)，再發(fā)出神經(jīng)纖維經(jīng)腦干交叉后投射至丘腦[16]。該學(xué)說認為，三叉神經(jīng)痛覺感受纖維的激活可能是頭痛產(chǎn)生的生理基礎(chǔ)，當三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受刺激后可誘導(dǎo)P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、5-羥色胺等作用于血管的促炎性神經(jīng)肽釋放，其中降鈣素基因相關(guān)肽的作用最大，可調(diào)節(jié)顱內(nèi)血管擴張及滲出，進一步介導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，同時可導(dǎo)致中樞敏化。此機制可將上述學(xué)說串聯(lián)起來，是一種較為完善的學(xué)說。

1.5外周及中樞學(xué)說 EF的部分臨床癥狀仍無法完全用上述機制解釋，隨著研究的進一步深入，又提出了外周及中樞機制。根據(jù)EF的發(fā)病特點即疼痛常起始于某一特定區(qū)域，多為電擊樣或針刺樣疼痛，提示為周圍性神經(jīng)病變的可能性較大，但根據(jù)其沿特征性軌跡擴散并終止于不同神經(jīng)分布皮質(zhì)的這一特點考慮為中樞性機制，分析可能是痛性結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致受損軸突間的異常傳遞。不同神經(jīng)纖維異常的突觸傳遞、痛覺纖維的信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同傳入纖維功能的整合可能是疼痛產(chǎn)生和擴散的主要機制[17]，其中三叉神經(jīng)復(fù)合體可能是不同區(qū)域間疼痛傳播的中樞，三叉神經(jīng)尾側(cè)核頸部與三叉神經(jīng)的會聚是其解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[14]。部分患者合并有其他類型頭痛，可由疼痛位置出現(xiàn)EF發(fā)作。有臨床病例報道，腦膜瘤侵及三叉神經(jīng)根、延髓背外側(cè)梗死及Chiari 1型畸形術(shù)后并發(fā)小腦膿腫等造成后顱窩同側(cè)腦干痛覺中樞處結(jié)構(gòu)性損傷的患者出現(xiàn)EF發(fā)作，且病理生理上可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變[11,18]。以上研究可進一步證明EF的發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)系。同時中樞性機制也可更好地解釋EF患者的自主神經(jīng)癥狀及常伴有其他類型頭痛的原因。部分EF患者的臨床表現(xiàn)多樣，運動軌跡可能為多方向，甚至部分患者同時存在EF的頭、面兩種亞型，這也說明了其病理生理機制的復(fù)雜性。目前考慮EF的發(fā)生可能同時與外周及中樞機制相關(guān)，此機制為目前研究的重點及熱點，隨著樣本量的擴大以及臨床檢查技術(shù)的提高，應(yīng)對其進行深入的臨床研究。

1.6遺傳與基因?qū)W說 因EF與其他類型頭痛的發(fā)病機制有相似之處，考慮其發(fā)病可能存在遺傳因素，但因病例數(shù)較少，且缺乏確切的流行病學(xué)相關(guān)報告，無法進行調(diào)查總結(jié)。這也可作為EF發(fā)病機制研究的新突破點，需要大量的臨床數(shù)據(jù)樣本進行重復(fù)性試驗后得出確切結(jié)論。

2 EF的診斷

EF的診斷標準已在2018年《國際頭痛分類》第3版[19]中提出，臨床醫(yī)師可根據(jù)疼痛的性質(zhì)與疼痛持續(xù)時間將EF與其他頭痛類型區(qū)分開來，如硬幣性頭痛、短暫單側(cè)神經(jīng)痛樣頭痛發(fā)作、陣發(fā)性偏側(cè)頭痛、三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛、叢集性頭痛、原發(fā)性刺痛性頭痛、枕神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛等。

2.1診斷 EF的診斷主要依據(jù)臨床癥狀。根據(jù)2018年《國際頭痛分類》第3版[19]，EF描述為短暫陣發(fā)性頭痛，頭痛性質(zhì)為刺痛，沿偏側(cè)頭皮表面呈線狀或鋸齒狀或折線狀的軌跡輻射。診斷標準：頭部刺痛持續(xù)1～10 s；疼痛以線狀、鋸齒狀軌跡從一側(cè)頭皮表面起始并終止于不同區(qū)域；不能用國際頭痛疾患分類3中的其他診斷更好地解釋[19]。動態(tài)的疼痛軌跡為EF特征性表現(xiàn)，可跨越兩個不同的神經(jīng)分布區(qū)。

起初認為EF游走軌跡為自頭皮后部(如枕部、頂葉或顳部區(qū)域)向前輻射至同側(cè)前額、眼或鼻部。近年發(fā)現(xiàn)有關(guān)EF的幾種變異型，如反向EF，與EF發(fā)作特征類似，但疼痛輻射軌跡通常為由前向后輻射，即從前額、眼、鼻向后輻射至枕葉或頂葉區(qū)域[3,20]，個別患者疼痛發(fā)作軌跡可自頭部中線到達對側(cè)、呈冠狀輻射或向多個方向輻射[21]。有報道患者的疼痛部位位于面部而非頭皮部，其疼痛性質(zhì)與走行軌跡符合EF診斷標準，此種類型考慮為EF的面部亞型[22]。約72.9%的患者為單側(cè)頭痛，部分可出現(xiàn)雙側(cè)頭痛[12]。頭痛性質(zhì)為電擊樣疼痛(約60%)，也可為刺痛、灼痛或壓迫樣疼痛。發(fā)作頻率多變，從每年不足1次至每日數(shù)次，依據(jù)臨床病程時間長短，EF可分為偶發(fā)性(平均每月<15 d)和慢性(每月≥15 d，超過3個月)，慢性與偶發(fā)性患者的發(fā)病率大致相同，部分患者可自行緩解或治療后不再復(fù)發(fā)[12]。EF可獨立存在，也可伴有其他類型頭痛，部分患者在其他類型頭痛(如偏頭痛、緊張型頭痛、三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛和同側(cè)三叉神經(jīng)痛)間期可出現(xiàn)陣發(fā)性EF，也有報道EF可先于其他類型頭痛出現(xiàn)[21,23]。

2.2鑒別診斷 EF雖可與其他類型頭痛并存，但患者可清晰區(qū)分EF與其他類型的頭痛。EF以線性或鋸齒狀的動態(tài)疼痛軌跡及較短的持續(xù)時間為特征，易與其他頭痛類型相鑒別。

硬幣性頭痛表現(xiàn)為局灶性疼痛，疼痛位于某一特定區(qū)域內(nèi)，通常為一圓形或橢圓形區(qū)域，其疼痛范圍不會超過此區(qū)域，雖可出現(xiàn)疊加性惡化，但此種惡化仍局限在原始發(fā)病區(qū)域內(nèi)，為一種非移動性疼痛，可伴有該區(qū)域痛覺異常[24]。硬幣性頭痛通常持續(xù)時間較EF長，可為數(shù)秒至數(shù)天[25]。

短暫單側(cè)神經(jīng)痛樣頭痛以男性多見，為中或重度單側(cè)頭痛，以眼眶及眶周為著(三叉神經(jīng)第一分支處)，疼痛無特定軌跡，可為鋸齒樣，也可表現(xiàn)為其他形式的軌跡，疼痛部位較為分散，常伴顳部和(或)其他三叉神經(jīng)支配區(qū)域疼痛及自主神經(jīng)癥狀?？R西平治療絕對無效。

陣發(fā)性偏側(cè)頭痛的疼痛部位多位于眶或眶上，也可見顳部疼痛，程度劇烈，視覺模擬評分>8分，范圍彌散，大部分為發(fā)作的偏側(cè)性疼痛，也存在左右交替或兩側(cè)性疼痛，但較為罕見；持續(xù)時間較長，為2～30 min；發(fā)作頻率可達每日數(shù)十次；無線形或Z字形疼痛軌跡[26]，多伴有精神癥狀，如激動、焦慮等，吲哚美辛治療效果較好。

三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛為短暫性、發(fā)作性、極劇烈、難以忍受的閃電樣疼痛。疼痛部位局限于三叉神經(jīng)分支所支配的區(qū)域，常有明顯觸發(fā)因素，發(fā)作時絕大部分伴有自主神經(jīng)癥狀，發(fā)作間歇期無明顯異常，疼痛部位的皮膚可逐漸粗糙，甚至出現(xiàn)色素沉著，并伴有感覺減退[27]。影像學(xué)檢查可見三叉神經(jīng)周圍有血管侵及。

叢集性頭痛男性多發(fā)，突發(fā)突止，有明顯叢集期，常在春、秋季發(fā)病，發(fā)作常有規(guī)律在同一時間出現(xiàn)，持續(xù)時間較長。多位于一側(cè)眼眶、球后、額顳部，痛處可有皮膚發(fā)紅、發(fā)熱等自主神經(jīng)癥狀，可伴有Horner征。

原發(fā)性刺痛性頭痛呈針刺樣疼痛，持續(xù)時間較短暫，常為數(shù)秒鐘。疼痛位置較固定，通常為三叉神經(jīng)第一分支分布區(qū)，也可出現(xiàn)在以外的區(qū)域。發(fā)作時疼痛位置可發(fā)生變化，但無明顯移動軌跡[28]。通常不伴有頭面部自主神經(jīng)功能癥狀。

枕神經(jīng)痛為陣發(fā)性劇烈疼痛，疼痛常位于后頸部或枕部，可沿頭皮向前上方放射，可有受累神經(jīng)壓痛及神經(jīng)分區(qū)的感覺異常。疼痛性質(zhì)多為持續(xù)性鈍痛，可伴陣發(fā)性加劇，影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)病變[29]。

眶上神經(jīng)痛的疼痛僅限于眶上神經(jīng)分布區(qū)(前額)，可為陣發(fā)性或持續(xù)性隱痛或燒灼樣疼痛，且該區(qū)域有痛覺異常，常伴眼球脹痛，并有不耐久視、畏光、喜閉目，閱讀后和夜間加重。其特征在于眶上切跡處有明顯壓痛[30]。

3 EF的治療

大部分EF患者頭痛持續(xù)時間極為短暫，僅為數(shù)秒，故輕癥者無需預(yù)防性治療或僅使用止痛藥物對癥治療即可。對于發(fā)作較頻繁且癥狀持續(xù)的中至重度患者則建議進行預(yù)防性治療，但無效的預(yù)防性治療會延長頭痛的持續(xù)時間。目前最佳治療方案尚未確定，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制，約半數(shù)患者給予藥物治療，常用藥物為抗癲癇類藥物，大部分患者對加巴噴丁或拉莫三嗪反應(yīng)良好，可部分或完全止痛。其他抗癲癇藥物如普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平[8,20]、利韋替拉西坦[4]和左乙拉西坦也有較好的療效。除抗癲癇藥物外，阿米替林[2,20]、吲哚美辛[1,8]等也部分有效。部分患者行枕大神經(jīng)阻滯，或單獨使用麻醉劑，或使用麻醉劑加皮質(zhì)類固醇類藥物治療可起到長時間緩解頭痛的作用[29]。眶上神經(jīng)麻醉阻滯可減輕部分患者的頭痛癥狀，而眶上神經(jīng)阻滯聯(lián)合枕大神經(jīng)阻滯可完全緩解患者的頭痛[1,8]。有研究報道，1例反向EF合并滑車神經(jīng)痛患者注射類固醇類激素藥物后癥狀完全消失[1]。EF針對性治療方法有待相關(guān)病理生理及發(fā)病機制的明確。

4 小 結(jié)

EF是一種少見的原發(fā)性頭痛，有獨特的疼痛軌跡，走行方向不定，疼痛可位于頭或面部，跨越不同神經(jīng)分布區(qū)，發(fā)作迅速，持續(xù)時間短暫，可伴有自主神經(jīng)癥狀，部分可遺留發(fā)作間期起始部位輕微疼痛，易與其他類型頭痛相鑒別。EF診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)，但EF患者存在多種不典型的臨床表現(xiàn)，故其診斷標準仍趨于進一步完善。EF作為一種新型頭痛，目前提出了血管學(xué)說、CSD學(xué)說、炎癥介質(zhì)學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說及中心和外周等發(fā)病機制，考慮可能還存在基因遺傳學(xué)說，但目前缺乏大樣本隨機對照臨床研究，其確切的病理生理改變及發(fā)病機制尚不明確。目前外周與中心機制已成為EF研究的關(guān)鍵點，基因與遺傳機制可能成為未來研究的熱點。未來應(yīng)擴大樣本量，設(shè)計合理臨床試驗，深入研究EF病理生理機制，以期為臨床醫(yī)師提供進一步治療依據(jù)，以尋找行之有效的對癥治療方法。