于曉輝，梁志剛

(1.濱州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濱州 264003； 2.青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266000；3.青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 264000)

腦卒中后失語癥(post stroke aphasia，PSA)指由腦血管疾病引起的局灶性腦損傷，致語言優(yōu)勢(shì)半球的皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)破壞，導(dǎo)致語言符號(hào)產(chǎn)生和理解能力的受損或永久性丟失，出現(xiàn)聽、說、讀、寫等多方面語言功能障礙。PSA患者無法正常交流，極易引起抑郁焦慮，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量[1-2]，此外，PSA可影響患者肢體功能恢復(fù)，導(dǎo)致治療費(fèi)用增加。Geschwind-Wernicke語言模式學(xué)說指出，語言活動(dòng)與特定解剖部位有關(guān)，形成特定的綜合征，如Broca綜合征、Wernicke綜合征[3]。近年研究認(rèn)為，言語并不局限于特定的解剖部位，而是受整個(gè)大腦的調(diào)節(jié)[4]，語言加工依賴于左額葉、顳區(qū)以及更多大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下核團(tuán)共同組成的大腦網(wǎng)絡(luò)[5]，腦卒中可導(dǎo)致參與語言形成和理解的神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)異?；虿糠种袛?。乙酰膽堿能學(xué)說認(rèn)為，獲得性腦損傷后的腦組織缺血缺氧，相應(yīng)部位的乙酰膽堿遞質(zhì)水平下降，影響命名和詞匯記憶缺陷，導(dǎo)致不同程度的語言障礙[6]。

積極規(guī)范的急性期治療、二級(jí)預(yù)防治療、早期的康復(fù)治療及針對(duì)失語患者的藥物治療是關(guān)鍵。PSA急性期應(yīng)行積極的血管再通，以恢復(fù)血流、改善神經(jīng)功能；出血性腦卒中急性期應(yīng)控制血壓，清除血腫壓迫。失語患者康復(fù)治療越早，效果越好[7]。對(duì)于PSA的治療，除經(jīng)典的言語-語言康復(fù)訓(xùn)練、中醫(yī)針灸外，目前以低頻電刺激療法、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)為主的非侵入性腦刺激技術(shù)以及多奈哌齊、美金剛等藥物治療越來越多地應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)就PSA治療的研究進(jìn)展予以綜述，以期根據(jù)患者的癥狀和失語亞型制訂個(gè)性化治療方案，從而達(dá)到最佳治療效果。

1 語言康復(fù)訓(xùn)練

語言康復(fù)訓(xùn)練是有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的有效治療方法，可提高失語患者的語言理解及輸出功能，使患者逐步融入家庭和社會(huì)生活。研究表明，輕中度PSA患者在腦卒中第2.2天開始康復(fù)訓(xùn)練療效更好，推薦治療強(qiáng)度為每周≥5 h，合理的治療強(qiáng)度是保證療效的關(guān)鍵[7-9]。訓(xùn)練方法包括Schuell刺激法、認(rèn)知-記憶-思維刺激法、旋律語調(diào)治療法、交流效果促進(jìn)法、強(qiáng)制性誘導(dǎo)言語治療、詞聯(lián)導(dǎo)航訓(xùn)練法[10]以及音樂療法等[11]。治療原則為有針對(duì)性、從易到難、反復(fù)強(qiáng)化。目前PSA患者較多，但專業(yè)語言治療師較少，導(dǎo)致有效語言訓(xùn)練時(shí)間有限，近年來利用計(jì)算機(jī)和智能平板等輔助手段進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練已成為趨勢(shì)，可有效增加訓(xùn)練強(qiáng)度，完成長期重復(fù)語言訓(xùn)練[12]。但由于語言訓(xùn)練療程長、康復(fù)過程較枯燥、患者急性期病情不穩(wěn)定等因素，言語訓(xùn)練的實(shí)施存在一定局限性，臨床尚未廣泛普及。

2 針灸治療

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)針灸治療PSA的報(bào)道較多。針刺可舒經(jīng)通絡(luò)、活血行氣、醒腦開竅、開竅利舌，促進(jìn)語言功能恢復(fù)[13]。穴位多采用頭穴[2]、舌穴(靳氏舌三針，多強(qiáng)調(diào)舌局部的放血、深刺和強(qiáng)刺激)[14]、體穴[15]。臨床上多采用綜合療法，包括針灸聯(lián)合語言康復(fù)訓(xùn)練[13]、三針聯(lián)合[15]、針?biāo)幉⒂肹16]等。Wu等[17]認(rèn)為，與常規(guī)針刺治療相比，心膽針刺治療Broca失語的療效更好。針灸治療對(duì)PSA有一定療效，但針刺選穴部位、操作手法尚無統(tǒng)一的規(guī)范化操作要求，需要高質(zhì)量、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的確定。

3 非侵入性腦刺激

3.1低頻電刺激 經(jīng)頭皮低頻電刺激可將外部刺激信號(hào)傳遞給相關(guān)區(qū)域腦組織，進(jìn)而調(diào)整大腦皮質(zhì)功能神經(jīng)細(xì)胞的興奮和抑制過程，改善腦電活動(dòng)，激活腦語言功能[18]。有研究應(yīng)用單通道低頻脈沖電刺激治療PSA患者4周，分別采用中國康復(fù)研究中心失語癥檢查法和西方失語成套測(cè)驗(yàn)(western aphasia battery，WAB)-失語商(aphasia quotient，AQ)進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示，低頻電刺激療法組語言改善情況優(yōu)于語言康復(fù)訓(xùn)練組，表明低頻電刺激療法能有效促進(jìn)語言功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后并提高生活質(zhì)量[19-20]。

3.2rTMS rTMS是將短暫穿透頭骨的脈沖磁場(chǎng)規(guī)律重復(fù)應(yīng)用于特定皮質(zhì)區(qū)域，使皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的膜電位改變，從而產(chǎn)生動(dòng)作電位，使大腦發(fā)生可塑性改變，以恢復(fù)患者語言功能[21]。Hu等[22]采用WAB-AQ進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與高頻rTMS相比，低頻rTMS對(duì)腦卒中后非流利性失語患者的治療效果更好。喬玉等[23]采用簡化版漢語失語成套測(cè)驗(yàn)量表進(jìn)行試驗(yàn)得出，低頻rTMS治療可有效提高運(yùn)動(dòng)性失語患者談話、理解、復(fù)述、命名等能力，表明rTMS已成為PSA的一種干預(yù)手段，可促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)，且低頻rTMS的療效較高頻rTMS更佳。

3.3tDCS tDCS可調(diào)節(jié)神經(jīng)元靜息膜電位亞閾值增量，形成陽極興奮模式和陰極抑制模式[4]。近年來，結(jié)合功能磁共振成像、正電子發(fā)射體層成像等技術(shù)，tDCS已提升至神經(jīng)影像和生理學(xué)層面，被用來調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)大腦功能和興奮性的變化。Vila-Nova等[24]進(jìn)行雙盲、假對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)tDCS治療慢性失語患者的發(fā)音準(zhǔn)確性提高，但命名、音節(jié)重復(fù)任務(wù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Spielmann等[25]對(duì)腦卒中后亞急性期語言康復(fù)過程中tDCS作用的研究發(fā)現(xiàn)，tDCS可治療慢性、亞急性失語癥，但尚缺乏治療急性失語的證據(jù)。tDCS具有經(jīng)濟(jì)、安全、便攜、易操控等優(yōu)點(diǎn)，但只能刺激大腦皮質(zhì)，無法刺激一些神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)涉及的深部腦區(qū)。

綜上所述，非侵入性腦刺激技術(shù)可局部應(yīng)用于大腦特定部位，避免了全身用藥可能引起的肝腎損傷及其他全身不良反應(yīng)，且局部應(yīng)用可最大限度地刺激大腦神經(jīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)大腦有效活動(dòng)，針對(duì)性地恢復(fù)語言網(wǎng)絡(luò)，改善失語癥預(yù)后。目前相關(guān)研究多為小樣本對(duì)照研究，且單獨(dú)非侵入性腦刺激的療效欠佳。

4 藥物治療

藥物治療是近年來PSA治療的熱點(diǎn)之一。目前認(rèn)為腦卒中破壞了神經(jīng)遞質(zhì)通路，藥物治療可適當(dāng)補(bǔ)充或替換神經(jīng)遞質(zhì)，改善被破壞的神經(jīng)遞質(zhì)通路，減輕PSA的癥狀[26]。

4.1乙酰膽堿類神經(jīng)遞質(zhì) 膽堿能活動(dòng)主要發(fā)生于左側(cè)顳葉[27]，多奈哌齊是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，可改善詞匯語義加工和言語記憶，從而改善言語功能障礙。Berthier等[28]采用WAB-AQ評(píng)分得出，單獨(dú)應(yīng)用多奈哌齊可改善失語癥，聯(lián)合大量句子重復(fù)訓(xùn)練的效果更佳，可促進(jìn)左半球腦梗死后失語、慢性傳導(dǎo)性失語患者的語言功能恢復(fù)，用法為多奈哌齊5 mg/d，4周后改為10 mg/d，總療程16周。Yoon等[29]發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊可明顯改善Wernicke失語患者的癥狀及語言量表評(píng)分；對(duì)18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層成像的分析顯示，顳中回的代謝量增加了20%，表明多奈哌齊可提高Wernicke失語患者顳葉葡萄糖代謝，從影像和生理學(xué)角度證實(shí)了多奈哌齊在顳葉活動(dòng)較活躍，用法為多奈哌齊5 mg/d，6周后改為10 mg/d，總療程12周。陳鶯等[30]用WAB-AQ評(píng)分測(cè)評(píng)得出，多奈哌齊可顯著改善急性PSA患者的語言功能，用法為多奈哌齊5 mg/d，療程12周。以上研究肯定了多奈哌齊對(duì)急慢性PSA患者的療效，但用量及療程不同，關(guān)于多奈哌齊劑量和療程與療效的關(guān)系仍需進(jìn)一步優(yōu)質(zhì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的研究。Zhang等[31]的Meta分析顯示，多奈哌齊可顯著改善PSA患者的復(fù)述能力、命名能力、聽力理解以及口頭表達(dá)能力，但該研究樣本的分組方法不明確，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)分不高，故仍需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。多奈哌齊的不良反應(yīng)主要為輕度消化道不良反應(yīng)、輕度失眠、頭暈、易興奮激惹等，有關(guān)研究尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心、肝、腎等不良反應(yīng)。

4.2谷氨酸(興奮性氨基酸)類神經(jīng)遞質(zhì) 美金剛為一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，可改善阿爾茨海默病、血管性癡呆患者的記憶和認(rèn)知能力，從而改善其語言功能，起始劑量5 mg/d，于第2周調(diào)整至10 mg/d，第3周調(diào)整至15 mg/d，第4周調(diào)整至20 mg/d后維持，療程12或20周。研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)美金剛治療可改善慢性PSA患者的癥狀，與強(qiáng)制性誘導(dǎo)言語治療聯(lián)合效果更佳，且在長期隨訪中的獲益持續(xù)存在[32-33]。另有研究顯示，美金剛聯(lián)合語言康復(fù)訓(xùn)練改善PSA患者語言功能的效果較單純語言康復(fù)訓(xùn)練更佳[34-35]。Zhang等[31]對(duì)治療失語的藥物進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，美金剛可顯著提高PSA患者的命名能力、自發(fā)言語、復(fù)述能力。目前美金剛對(duì)于不同嚴(yán)重程度分級(jí)PSA患者的療效尚不確定，需要進(jìn)一步探討。

4.3氨基丁酸(抑制性氨基酸)類神經(jīng)遞質(zhì)

4.3.1吡拉西坦(Piracetam) 吡拉西坦是γ-氨基丁酸的環(huán)衍生物，可與膜磷脂作用恢復(fù)膜的流動(dòng)性，加強(qiáng)氧的提取，減少血栓形成，具有抗血栓、神經(jīng)保護(hù)作用[36]。Szelies等[37]發(fā)現(xiàn)，吡拉西坦組患者語言功能顯著改善；且靜息腦電圖顯示，患者額部至枕部α節(jié)律發(fā)生了顯著變化，可能由皮質(zhì)丘腦回路的恢復(fù)所致。Kessler等[38]在休息和單詞重復(fù)任務(wù)時(shí)對(duì)PSA患者的14個(gè)語言激活的腦區(qū)(磁共振成像與正電子發(fā)射體層成像共配重建的表面圖像所定義)進(jìn)行腦血流分析顯示，吡拉西坦組患者治療后左側(cè)顳橫回、左側(cè)額下回三角部分、左側(cè)后顳上回激活效果較治療前明顯增強(qiáng)，但該研究并未將語言能力作為重要臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)。近年研究顯示，吡拉西坦對(duì)于失語癥患者效果不理想。Güng?r等[39]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，吡拉西坦組僅聽覺理解能力顯著改善。

4.3.2唑吡坦 唑吡坦是γ-氨基丁酸A型受體選擇性激動(dòng)劑。Cohen等[40]報(bào)道，1例失語癥患者服用10 mg唑吡坦20 min后的語言流暢性明顯改善；且單光子正電子發(fā)射體層成像顯示，Broca區(qū)、左額下皮質(zhì)其他部分和左額上邊緣回的血氧含量增加約40%，從影像角度證實(shí)了唑吡坦的興奮劑作用，但其潛在機(jī)制和神經(jīng)功能改變?nèi)圆幻鞔_。

4.4多巴胺類神經(jīng)遞質(zhì) 多巴胺能藥物可改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)不能綜合征，Albert[41]推測(cè)，多巴胺能刺激上行的中腦-皮質(zhì)通路，增強(qiáng)失語患者腦受損腦區(qū)的輸出活動(dòng)，促進(jìn)語言輸出的激活和啟動(dòng)。

4.4.1溴隱亭(bromocriptine) 溴隱亭為多巴胺激動(dòng)劑。Berthier[42]通過開放標(biāo)簽安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，溴隱亭治療失語癥的效果并不理想。Reed等[43]通過隨機(jī)對(duì)照、交叉試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)溴隱亭治療7周(治療劑量22.5 mg/d)PSA患者的命名和詞語流利性無明顯改善。Ashtary等[44]給予腦卒中后非流利性失語患者溴隱亭治療16周(治療劑量10 mg/d)，并采用波斯語言測(cè)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，溴隱亭對(duì)非流利性失語癥無改善作用。由此可見，不同劑量、不同療程溴隱亭對(duì)失語癥的治療效果均欠佳，故溴隱亭對(duì)PSA的治療作用仍有待評(píng)估。

4.4.2左旋多巴(L-dopa) 左旋多巴是多巴胺的前體藥物，對(duì)失語癥的療效評(píng)價(jià)尚不一致。Seniów等[45]采用波士頓診斷性失語檢查評(píng)分進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴聯(lián)合中強(qiáng)度語言治療可能改善亞急性PSA患者的語言流暢性和重復(fù)性。Breitenstein等[46]發(fā)現(xiàn)，左旋多巴不影響慢性失語患者高強(qiáng)度語言訓(xùn)練的治療效果。可見，左旋多巴聯(lián)合中強(qiáng)度語言訓(xùn)練治療失語癥的效果顯著，而聯(lián)合高強(qiáng)度語言訓(xùn)練對(duì)提高慢性失語的療效無明顯優(yōu)勢(shì)，但其聯(lián)合低強(qiáng)度語言訓(xùn)練的效果仍有待進(jìn)一步研究。

4.4.3苯丙胺(安非他明) 苯丙胺是間接作用的擬交感神經(jīng)胺，可促進(jìn)去甲狀腺素和多巴胺的釋放，促進(jìn)腦卒中后神經(jīng)元突觸形成，促進(jìn)大腦重塑[47]。Walker-Batson等[48]應(yīng)用安非他明治療急性PSA患者，并評(píng)估Porch交流能力指數(shù)后發(fā)現(xiàn)，治療1周時(shí)，安非他明組Porch交流能力指數(shù)顯著高于安慰劑組，但治療6個(gè)月時(shí)，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為安非他明可能增強(qiáng)急性腦損傷后的神經(jīng)可塑性，但其作用不能長期維持。Keser等[49]認(rèn)為，安非他明、tDCS和語言治療三聯(lián)療法治療慢性非流利性失語癥患者安全有效，故推測(cè)單獨(dú)使用安非他明可促進(jìn)急性PSA患者損傷神經(jīng)的重塑，而對(duì)于慢性失語癥患者需聯(lián)合tDCS和語言治療。

目前，藥物治療是治療PSA的主要方法，但仍需要行大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，對(duì)PSA進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)分類和規(guī)則量化，以明確PSA的亞型及病理機(jī)制，并進(jìn)行更精準(zhǔn)細(xì)化的藥物治療研究。

5 小 結(jié)

我國居民腦卒中的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為246.8/10萬[50]，21%～38%的急性腦卒中患者伴失語[51]，PSA發(fā)病率高，給患者、家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。PSA的恢復(fù)依賴于損傷區(qū)血液的再灌注、周圍組織水腫的消除、神經(jīng)遞質(zhì)通路的修復(fù)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(優(yōu)勢(shì)半球未受累語言區(qū)以及非優(yōu)勢(shì)半球鏡像區(qū)語言功能網(wǎng)絡(luò))的重建[52]。目前認(rèn)為，采取積極的血管再通是治療急性缺血性PSA的基礎(chǔ)。盡早開始積極的語言康復(fù)治療、規(guī)范的針灸和rTMS、有效的藥物治療可以更好地促進(jìn)言語功能恢復(fù)。多奈哌齊或美金剛、語言康復(fù)訓(xùn)練、非侵入性腦刺激的三聯(lián)或多聯(lián)療法有望更好地治療PSA。此外，需要根據(jù)患者的癥狀和失語的亞型采取針對(duì)性的治療策略，選擇語言康復(fù)、非侵入性腦刺激以及規(guī)范的藥物進(jìn)行綜合治療，以達(dá)到最佳治療效果。同時(shí)，加強(qiáng)PSA基礎(chǔ)研究及神經(jīng)干細(xì)胞治療的深入研究，有助于尋找最佳的PSA治療康復(fù)方案。