張警予 趙紅 謝雯

肝硬化是慢性肝病的終末階段，代償期肝硬化可無明顯臨床癥狀，但如果造成損傷的因素持續(xù)存在，將進(jìn)展為失代償期肝硬化。在整個(gè)病程當(dāng)中，突發(fā)的各種誘因可能引發(fā)肝功能迅速惡化和器官衰竭繼而導(dǎo)致ACLF。大量研究致力于尋找評(píng)估治療效果和預(yù)后的標(biāo)志物，而為了找到一個(gè)合適的標(biāo)志物，需要先了解ACLF中全身炎癥反應(yīng)和器官功能障礙的病理生理機(jī)制及二者間的關(guān)系。目前我們對(duì)于氨基酸在ACLF導(dǎo)致的全身性炎癥和器官衰竭中的作用卻知之甚少。

一、ACLF患者的代謝特征

Zaccherini和Aguilar等[1]發(fā)現(xiàn)，ACLF患者具有其獨(dú)特的代謝特點(diǎn)：以蛋白質(zhì)水解、脂肪水解和線粒體外葡萄糖代謝為特征，有氧糖酵解增加，與磷酸戊糖途徑相關(guān)的血中代謝物水平增加，從而抑制線粒體能量產(chǎn)生。與此同時(shí)，線粒體外的氨基酸和葡萄糖被用于強(qiáng)烈的合成代謝和能量消耗代謝，支持新生核苷酸和蛋白質(zhì)合成，為強(qiáng)烈的全身炎癥反應(yīng)和外周器官供應(yīng)所需能量[2-3]。AAs的異常代謝還可能對(duì)參與炎癥反應(yīng)的組成成分的功能產(chǎn)生影響，Korf等[4]曾在研究中發(fā)現(xiàn)，ACLF患者的單核細(xì)胞表現(xiàn)出一種具有吞噬和炎癥功能缺陷的免疫抑制特征，單核細(xì)胞極化處于免疫耐受狀態(tài)且發(fā)生代謝改變，可通過代謝重組恢復(fù)其部分功能，如利用谷氨酰胺合成酶的藥理抑制劑將谷氨酰胺注入單核細(xì)胞內(nèi)的三羧酸循環(huán)。Zaccherini和Aguilar等[1]提供的新代謝組學(xué)數(shù)據(jù)可能會(huì)為代謝物的使用及意義提供新的見解，并有助于評(píng)估治療干預(yù)的效果。此研究還探討了腎功能惡化在血液代謝物積累中的作用，發(fā)現(xiàn)在ACLF患者中，與沒有腎衰竭的患者相比，單發(fā)腎衰竭患者只有兩種特征性代謝物上調(diào)，證實(shí)血中代謝物積累的原因不限于此，而是幾種相互獨(dú)立的因素共同作用的結(jié)果，如膽紅素水平、肝性腦病程度和多器官衰竭等。與此同時(shí)，研究統(tǒng)計(jì)了ACLF和急性失代償不伴有ACLF(AD)兩組患者的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，所以也提供了一個(gè)機(jī)會(huì)來評(píng)估從AD患者進(jìn)展到ACLF的患者體內(nèi)AAs的代謝順序變化，為ACLF特異性AAs代謝途徑提供了證據(jù)。其中28d內(nèi)病情發(fā)展為ACLF的AD患者在入組時(shí)有8個(gè)特征代謝物顯著高于未進(jìn)展的AD患者，而在28 d內(nèi)死亡患者的這8個(gè)特征代謝物入組時(shí)的水平同樣顯著高于28 d后仍存活的患者。

二、ACLF與危重癥患者的共同代謝特征及氨基酸在過程中發(fā)揮的作用

(一)強(qiáng)烈的固有免疫反應(yīng) 血液代謝物的變化旨在促進(jìn)強(qiáng)烈的固有免疫反應(yīng)[1]，研究者觀察了ACLF和AD兩組患者的血液代謝組學(xué)結(jié)果，預(yù)后最差的患者中丙酮酸、乳酸、α-酮戊二酸、草酰乙酸和酰基肉堿升高。但由于缺乏對(duì)照隊(duì)列，因此很難評(píng)估所觀察的疾病特征的特異性。

(二)線粒體功能障礙 ACLF患者與危重癥或敗血癥患者都會(huì)發(fā)生線粒體功能障礙[5]，從而抑制產(chǎn)生ATP的脂肪酸β-氧化過程和隨后的氧化磷酸化過程，血液中亞精胺水平的下降也提示了有助于保護(hù)線粒體功能的自噬過程的抑制，預(yù)示著敗血癥或其他危重疾病結(jié)局的發(fā)生[6,7]。

(三)骨骼肌減少 骨骼肌減少癥是肝硬化患者中普遍存在的肌肉異常耗竭的現(xiàn)象，其發(fā)病機(jī)制是多因素的，是蛋白質(zhì)合成和分解不平衡的結(jié)果。慢性肝病中營(yíng)養(yǎng)、代謝和生化異常改變了全身蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。高氨血癥、自噬增加、蛋白酶體活性降低、蛋白質(zhì)合成減少和線粒體功能受損在肝硬化肌肉衰竭中發(fā)揮重要作用。骨骼肌減少癥的發(fā)生通常與預(yù)后差相關(guān)[8-10]，在肝硬化患者中，即與ACLF的發(fā)展及預(yù)后不良有關(guān)[11]。在強(qiáng)烈的合成代謝和(或)分解代謝條件下，肌肉組織蛋白質(zhì)水解是氨基酸的主要來源之一。 Zaccherini和Aguilar等[1]研究發(fā)現(xiàn)，43%的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)來源于AAs，共鑒定了9個(gè)共同調(diào)控的代謝物模塊，AAs是唯一在9個(gè)模塊中都存在的一類代謝物，且其中的黃色模塊全部?jī)H由AAs組成，這也說明肌肉蛋白質(zhì)水解在ACLF過程中的重要性。肌肉組織在危重癥、膿毒癥、肝硬化3種不同情況下的蛋白質(zhì)水解可能會(huì)遵循共同的通路，例如全身的炎癥反應(yīng)和通過泛素-蛋白酶體途徑介導(dǎo)的肌肉生長(zhǎng)抑制素誘導(dǎo)的肌肉生長(zhǎng)抑制[12-13]。肝硬化患者體內(nèi)尿素生成障礙導(dǎo)致高氨血癥的發(fā)生，使得骨骼肌成為肝硬化患者處理氨代謝的替代器官，同時(shí)氨也可作為一種應(yīng)激源，導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)合成減少，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生類似于氨基酸饑餓的某些特征，并引起肌肉生長(zhǎng)抑制素的表達(dá)增加，導(dǎo)致骨骼肌減少[1,14-16]。在高氨血癥動(dòng)物模型中，建議通過降氨療法來恢復(fù)蛋白質(zhì)平衡，從而逆轉(zhuǎn)骨骼肌減少[17]，補(bǔ)充L-亮氨酸(一種支鏈氨基酸)也可以減少甚至消除蛋白質(zhì)合成的抑制因素。表明有針對(duì)性的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)肝硬化和ACLF患者有潛在益處。代謝組學(xué)研究在ACLF中并沒有發(fā)現(xiàn)典型的酮體β-羥基丁酸[1]，可能是ACLF患者體內(nèi)由AAs生成酮體的過程被抑制，而在敗血癥患者中可觀察到酮體生成的，其活躍程度與動(dòng)物模型或人類的臨床結(jié)局相關(guān)[18-19]，提示酮體對(duì)患者可能起到保護(hù)作用，補(bǔ)充β-羥基丁酸可能是潛在的治療方向。此外，最近的研究表明,酮體的增加可以防止敗血癥引起的肌肉萎縮，酮體生成被抑制可能與其骨骼肌減少癥的發(fā)生有關(guān)[18]。

三、其他潛在代謝相關(guān)因素的影響

影響人體代謝紊亂的因素復(fù)雜多樣，在ACLF患者群體中，代謝產(chǎn)物的細(xì)菌來源、與宿主的相互作用、營(yíng)養(yǎng)狀況或晝夜節(jié)律等仍在研究當(dāng)中。例如健康個(gè)體的幾種代謝物，包括蛋氨酸、酪氨酸、脯氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸和亮氨酸，在24 h內(nèi)表現(xiàn)出顯著的變化，在下午中晚些時(shí)候變化幅度最大[20]。

近年來，許多關(guān)于ACLF的代謝標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)，為評(píng)估ACLF的治療及預(yù)后提供了依據(jù)，但仍存在許多問題。目前的研究對(duì)于ACLF中氨基酸的代謝特點(diǎn)及作用仍存在許多未知的問題，如ACLF患者的酮體缺乏、蛋氨酸代謝、尿素循環(huán)等代謝通路的異常對(duì)外周器官的潛在影響等等，這都有待于進(jìn)一步的研究解決。