金承煥 汪佳兵 王石健

患者，男，60歲，身高170 cm，體質(zhì)量60 kg，于2019年2月13日收治我院感染科?；颊哂?月前在體檢時發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原抗體陰性，但肝功能異常，查肝功能示谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)均升高(具體指標(biāo)水平無法提供)；患者當(dāng)時無畏寒、發(fā)熱，無腰痛、腹痛、腹瀉、嘔血、黑便，無皮疹、出血點、皮膚瘙癢，無白陶土樣大便，無胸悶、氣促及下肢浮腫。未予治療。2019年2月12日，患者復(fù)查PT國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)： 1.63，肝功能：直接膽紅素(DBil): 6.4 μmol/L，ALT: 323 U/L，AST: 219 U/L，堿性磷酸酶(ALP): 85 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT): 109 U/L，乳酸脫氫酶(LDH): 283 U/L，尿酸(UA): 448 μmol/L。胸部CT顯示：右肺中葉內(nèi)側(cè)段、左肺上葉舌段慢性炎癥；附見脂肪肝，肝內(nèi)結(jié)節(jié)狀低密度影。腹部及泌尿系B超顯示：肝大、實質(zhì)回聲增粗、欠均、肝囊腫可能，兩腎結(jié)石，兩側(cè)輸尿管未見擴張，前列腺增生伴結(jié)石。詢問病史，患者既往無肝炎病史，無高血壓、糖尿病和腦血管疾病史，但有心房顫動病史2年余和飲酒史，堅持服用華法林片(4.375 mg, 1次/d)，定期復(fù)查凝血功能?；颊邽榍筮M一步診治，擬“肝功能異?！笆兆∪朐?。

入院查體: T 36.9 ℃、R 20次·min-1、HR77次·min-1、BP124/79 mm Hg?；颊呱裰厩濉⒕窨?、慢性肝病面容、對答切題、計算力正常、定向力正常、雙手未見撲翼樣震顫、皮膚鞏膜無黃染、淺表淋巴結(jié)未及腫大、未見肝掌及蜘蛛痣、無皮疹及出血點。兩肺呼吸音清，未聞及羅音。心律不齊，可聞及3、4次早搏，未及病理性雜音。腹平坦，觸之尚軟，腹壁靜脈無曲張，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。肝區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫。入院后患者予以復(fù)方甘草酸苷注射液(100 mL, 1次/d)聯(lián)合乙酰半胱氨酸注射液(4 g, 1次/d)保肝、降酶治療，同時停止服用華法林片，改用阿司匹林腸溶片(0.1 g，1次/d)抗血小板治療。2019年2月14日復(fù)查肝功能: DBil：6.5 μmol/L、ALT: 228 U/L、AST：90U/L、堿性磷酸酶(ALP): 79 U/L、白蛋白(Alb): 39g/L、γ-GT: 88 U/L、肌酐(Cr): 64 μmol/L，提示肝功能較前好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予保肝、降酶治療。同時，患者的甲 、乙 、丙 、丁 、戊型肝炎病毒的標(biāo)志物均為陰性，自身免疫性肝炎抗體陰性。2019年2月19日復(fù)查肝功能：DBil：8.8μmol/L、ALT: 80U/L、AST: 23 U/L、ALP: 70 U/L、Alb: 35.9 g/L、γ-GT: 57 U/L?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，繼續(xù)護肝、降酶、抗血小板等對癥支持治療。2019年2月22日患者病情好轉(zhuǎn)，予以出院，囑咐門診隨訪，鞏固治療。患者停華法林片一周后復(fù)查肝功能正常。

討論藥物性肝損傷(DILI)是急性肝衰竭的最常見原因。發(fā)病率為每100,000人有14至19例，其中30%與黃疸有關(guān)[3]。近年來，DILI的發(fā)病率逐年增加，其中所涉及的臨床藥物數(shù)量穩(wěn)步上升。心血管藥物占DILI的10%，是繼抗生素和中藥的第三大最常見原因[4]。DILI引起的急性肝損傷通常需要肝移植，但是患者如果罹患多種心血管并發(fā)癥，存在移植高風(fēng)險，保守治療是改善肝功能的唯一方法[5]。因此，對于患有心血管疾病的患者在用藥方面要嚴(yán)格把握藥品是否存在DILI情況。

華法林(Warfarin)時從三葉草植物野菌中提取的雙香豆素類成分，在體內(nèi)有對抗維生素K的作用[1]。華法林通過抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，繼而起到抗凝作用[1]。華法林是心血管內(nèi)科常用的口服抗凝劑，該藥的藥品說明書上提及的不良反應(yīng)主要為各種出血，通過中國知網(wǎng)和Pubmed數(shù)據(jù)庫查詢發(fā)現(xiàn)華法林關(guān)于藥物性肝損傷的報道較少。例如，Yasuda報道了1例61歲日本男性維持性透析患者因服用華法林或地爾硫卓引起了藥物性肝損傷[5]；Casale等發(fā)現(xiàn)華法林導(dǎo)致1例輸血依賴型β-地中海貧血(β-THAL)的男性患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能衰竭、腎小管病變和嚴(yán)重的電解質(zhì)失衡[6]；同時華法林也發(fā)現(xiàn)會誘導(dǎo)患者發(fā)生嚴(yán)重自身免疫性肝炎[7]。同時，華法林也能夠與其他藥物相互作用導(dǎo)致DILI，例如發(fā)現(xiàn)卡培他濱和華法林相互作用后導(dǎo)致1例29歲的肝移植患者發(fā)生DILI[8]；氟康唑注射液與華法林合用也促使患者發(fā)生DILI及凝血功能異常[9]。除了單個病歷報道，Liakoni等通過臨床研究和藥物警戒數(shù)據(jù)的病例報告發(fā)現(xiàn)患者服用新型的口服抗凝劑利伐沙班后，發(fā)生DILI的概率在0.1%～1%之間，而且趨勢上低于華法林[10]。一項前瞻性研究結(jié)果表明口服華法林發(fā)生DILI的概率為9%，并發(fā)現(xiàn)相對于其他口服抗凝劑，華法林對患者肝臟損傷的風(fēng)險最高[11]。Zhao等發(fā)現(xiàn)13 698名房顫患者，其中232名(3.4%)使用華法林發(fā)生肝損傷[12]。石磊等人統(tǒng)計2015 年1月至2016年7月116例住院患者華法林服用情況，發(fā)現(xiàn)17 例患者出現(xiàn)肝功能異常，主要為肝功能異常和輕度肝損傷[13]。吳婷等人統(tǒng)計2010年1月1日-2019 年8月31日期間收集到的778份華法林相關(guān)不良反應(yīng)報告，分析發(fā)現(xiàn)華法林導(dǎo)致DILI 有27例，單獨用藥14例，合并用藥13例，其中大部分患者(22例)在華法林用藥后1個月以內(nèi)發(fā)生DILI，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，女性患者是男性的2倍，年齡主要集中在45歲以上[14]。但是最近的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)服用華法林(n=9 101)的冰島患者中沒有DILI病例[15]。因此，華法林導(dǎo)致DILI可能受到遺傳、年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、藥物等相互作用影響。

本文報道了1例男性患者在單獨服用華法林片1年后出現(xiàn)肝功能異常。由于患者相關(guān)病毒抗體檢查，抗核抗體和自身免疫性肝病抗體等相關(guān)檢查陰性，可排除病毒性肝炎和自身免疫性肝??；同時患者在服用華法林后出現(xiàn)肝功能異常，停藥后肝功能正常，可見患者肝功能異常與服用華法林存在明顯的時間關(guān)系，因此判斷肝功能異常與華法林相關(guān)，診斷為DILI。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織理事會診斷DILI標(biāo)準(zhǔn)，本例患者的DILI分型為肝細胞損傷型[16]。本例患者有飲酒史，每日飲酒50 mL，而飲酒對肝臟具有一定的損傷。肝臟是維生素K依賴的凝血因子合成的主要場所，當(dāng)肝臟功能降低，其合成維生素K的能力下降，華法林藥理作用增強[13]。同時，華法林由肝臟CYP2C9同工酶代謝，當(dāng)肝臟受到損傷，CYP2C9同工酶作用受損，導(dǎo)致華法林藥理作用增強[17]。而且有研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)有飲酒史的患者，出現(xiàn)DILI的概率較大，但目前華法林是如何進一步導(dǎo)致DILI的機制尚不清楚。

相關(guān)研究表明肝功能受損的患者在服用華法林后會容易出血，罹患嚴(yán)重肝臟疾病及飲酒過量均會使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)偏高[18]。Intagliata等的研究也發(fā)現(xiàn)19例肝硬化患者在接受華法林和低分子肝素后，有2例患者出現(xiàn)大出血事件[19]。因此，對于有肝臟疾病、飲酒病史或合并其他疾病的患者，尤其是老年患者，在需要服用華法林抗凝治療時，首先要(1) 詢問患者的飲酒史、家族疾病史、慢性疾病以及有無肝臟相關(guān)疾病，熟悉和掌握藥理作用和用藥指征，禁止濫用、大量用藥，需要謹(jǐn)慎用藥；(2) 定期復(fù)查肝功能；(3) 合并應(yīng)用其他藥物時，注意聯(lián)用后不良反應(yīng)的增強，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。(4) 一旦出現(xiàn)肝功能異?；蚋螕p傷臨床表現(xiàn)，應(yīng)立即停用華法林，并配合相應(yīng)的護肝治療，降低對患者的損傷。