劉浩鋒，張圣雨

(1.東莞市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，東莞 523000；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，合肥 230001)

肺曲霉菌病(pulmonary aspergillosis)是由曲霉菌侵入肺組織所引起的深部真菌感染性疾病，是臨床上較為常見(jiàn)的肺部真菌感染性疾病。肺曲霉菌病的致病菌主要是煙曲霉菌(aspergillus fumigatus)，已成為繼假絲酵母菌之后引起侵襲性真菌感染的第2位條件致病真菌。該病無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，診斷較為困難，預(yù)后差，病死率高[1]。伏立康唑(voriconazole)屬于第2代三唑類廣譜抗真菌藥，在氟康唑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造而成，是許多有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師和最新版的美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)指南推薦治療肺曲霉菌病的首選藥物[2]。筆者參與了1例肺部煙曲霉菌感染的患者的治療過(guò)程，對(duì)伏立康唑進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，適時(shí)提出用藥建議，進(jìn)行用藥教育等藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床提供有效的藥學(xué)服務(wù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例概況

1.1基本信息 患者，男，62歲，體質(zhì)量70 kg，因“咳嗽咯痰2周” 于2017年7月28日入東莞市人民醫(yī)院?；颊哂?周前無(wú)明顯誘因下開(kāi)始出現(xiàn)咳嗽咯痰，程度較劇，咯白色黏痰，不易咳出，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予頭孢呋辛酯片抗感染、止咳化痰等對(duì)癥治療，癥狀無(wú)緩解，略感胸悶氣促，有發(fā)熱(具體體溫不詳)，在外院查胸部X線檢查提示雙肺感染，遂來(lái)本院就診，門(mén)診擬“肺部感染”收住入院。否認(rèn)傳染性疾病史，否認(rèn)藥物過(guò)敏史。吸煙20余年，每天約20支，現(xiàn)已戒煙。入院體檢：體溫 38.6℃，脈搏 98次·min-1，呼吸率20次·min-1，血壓120/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙下肺可聞及散在干性啰音，余無(wú)特殊。初步診斷：肺部感染。

1.2治療過(guò)程 患者入院后C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein，CRP)168.2 mg ·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)14.25×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例 80.5%，降鈣素原(procalcitonin，PCT) 0.96 ng·mL-1，白蛋白(ALB)34.2 g ·L-1，鉀離子(K+)3.2 mmol ·L-1，肝腎功能血糖無(wú)異常，余檢查無(wú)明顯異常，給予頭孢美唑(1 g，q12 h，靜脈滴注)抗感染治療。

入院第5天(2017年8月1日)患者仍有發(fā)熱，咳嗽咯痰無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，體溫38.7 ℃，1，3-β-D葡聚糖抗原試驗(yàn)(G試驗(yàn))：真菌1，3-β-D-葡聚糖>600 pg·mL-1，半乳甘露聚糖檢測(cè)(GM試驗(yàn))：曲霉菌半乳甘露聚糖0.58 μg ·L-1；肺部CT(7月31日)示：肺部散在斑片狀浸潤(rùn)及多發(fā)結(jié)節(jié)狀影，伴肺紋理增多。結(jié)合患者相關(guān)情況，考慮肺部細(xì)菌合并真菌感染的可能性大，予纖支鏡檢查，并送檢肺泡灌洗液作細(xì)菌真菌培養(yǎng)。調(diào)整抗感染治療方案為哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，q8h，靜脈滴注)聯(lián)合氟康唑(首劑400 mg，qd，靜脈滴注，維持200 mg，qd，靜脈滴注)，同時(shí)予還原型谷胱甘肽保肝、氨溴索化痰等藥物治療。

入院第8天(2017年8月4日)患者咳嗽咯痰較前減少，體溫37.9 ℃，復(fù)查WBC 12.36×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例79.5%，PCT 0.65 ng·mL-1，肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果提示：煙曲霉(伏立康唑、卡泊芬凈敏感)，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果，停用氟康唑，更換為注射用伏立康唑(第1天400 mg，q12 h，靜脈滴注，維持200 mg，q12 h，靜脈滴注)，臨床藥師考慮用藥劑量偏小，建議增加用藥劑量，建議未被采納。于8月7日進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)(高效液相色譜法)，給藥前0.5 h采血，結(jié)果伏立康唑血藥濃度1.1 mg ·L-1，考慮血藥濃度偏低，臨床藥師根據(jù)患者體質(zhì)量，再次建議增加給藥劑量，建議被采納，調(diào)整用藥方案為注射用伏立康唑300 mg，q12 h，靜脈滴注。調(diào)整治療方案后，患者病情轉(zhuǎn)趨平穩(wěn)，體溫2 d后降至正常，咳嗽咯痰癥狀好轉(zhuǎn)。

入院第14天(2017年8月10日)患者出現(xiàn)幻覺(jué)，查腦部磁共振未見(jiàn)明顯異常，復(fù)查伏立康唑血藥濃度4.9 mg ·L-1，臨床藥師經(jīng)過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合患者用藥情況，考慮為伏立康唑不良反應(yīng)可能性大，患者目前病情穩(wěn)定，建議抗真菌治療方案更改為伏立康唑片200 mg，bid，po，建議被采納，臨床藥師與患者進(jìn)行用藥宣傳教育，囑空腹(餐前1 h或餐后2 h)服用伏立康唑片?；颊哒{(diào)整治療方案后幻覺(jué)逐漸好轉(zhuǎn)并消失。

入院第21天(2017年8月17日)患者訴間有咳嗽咯痰，較前好轉(zhuǎn)，體溫正常，復(fù)查血常規(guī)正常，伏立康唑血藥濃度為3.2 mg ·L-1，肺部CT提示病灶較前吸收，G試驗(yàn)正常，予出院，并帶藥伏立康唑片(200 mg，bid)繼續(xù)抗真菌治療?；颊叱鲈汉?個(gè)月，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行隨訪，患者訴間有咳嗽，余無(wú)不適，復(fù)查肺部CT示仍可見(jiàn)少量結(jié)節(jié)影，較前明顯減少，未再出現(xiàn)幻覺(jué)等不良反應(yīng)。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1抗真菌治療選藥合理性分析 患者住院后經(jīng)足量抗菌藥物治療療效不佳，反復(fù)發(fā)熱，體溫未見(jiàn)明顯下降，CT提示肺部散在斑片狀浸潤(rùn)及多發(fā)結(jié)節(jié)狀影，且G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)均顯陽(yáng)性，有抗真菌藥物的使用指征。侵襲性肺真菌病常見(jiàn)的致病性真菌主要有念珠菌、曲霉菌、隱球菌、接合菌和肺孢子菌等，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》，在病原真菌未明確前，可參考常見(jiàn)的病原真菌給予經(jīng)驗(yàn)治療，氟康唑抗菌譜能覆蓋多數(shù)常見(jiàn)病原真菌，初始抗真菌治療方案選藥合理。而后患者病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果提示煙曲霉感染，氟康唑?qū)熐固烊荒退?，根?jù)《IDSA：2016新版曲霉菌病診療指南》，伏立康唑?yàn)橹委熐忠u性肺曲霉病的首選用藥，結(jié)合藥敏結(jié)果，抗真菌治療方案更改為伏立康唑合理。

2.2伏立康唑的TDM分析 患者使用伏立康唑(第1天400 mg，q12 h，靜脈滴注，維持200 mg，q12 h，靜脈滴注)治療3 d后，監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度1.1 mg ·L-1，目前對(duì)于伏立康唑的TDM國(guó)外推薦的谷濃度一般1～5.5 mg ·L-1，該患者的伏立康唑血藥濃度僅達(dá)推薦值的下限。伏立康唑的TDM監(jiān)測(cè)主要是監(jiān)測(cè)伏立康唑達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的血藥谷濃度，抽血時(shí)機(jī)直接影響該結(jié)果的正確性與可靠性。該患者用藥后3 d，考慮伏立康唑在體內(nèi)已達(dá)到穩(wěn)態(tài)，在給藥前0.5 h抽血，抽血時(shí)機(jī)正確，該結(jié)果可認(rèn)為較準(zhǔn)確地反映患者體內(nèi)血藥谷濃度。

導(dǎo)致血藥濃度偏低因素：①個(gè)體基因多態(tài)性。伏立康唑的主要代謝酶是CYP2C19，具有遺傳多態(tài)性，是引起不同人群對(duì)伏立康唑表現(xiàn)出不同代謝能力的因素之一[3]，曲洪瀾等[4]研究表明，CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)伏立康唑血藥濃度可產(chǎn)生顯著影響，若患者為快代謝型，可按常規(guī)給藥方案治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度，濃度過(guò)低，則應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥方案。該患者未對(duì)CYP2C19基因多態(tài)性進(jìn)行測(cè)定，未能排除該因素影響。②藥物相互作用。伏立康唑因通過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶(CYP2C19、CYP2C9、CYP3C4)代謝，這些同工酶的誘導(dǎo)劑均可降低伏立康唑的血藥濃度，如利福平、利托那韋、卡馬西平、苯巴比妥等。查閱患者聯(lián)合用藥主要包括：還原型谷胱甘肽、氨溴索及哌拉西林他唑巴坦，均不是可降低伏立康唑血藥濃度的藥物，可排除藥物相互作用的原因。③用藥劑量不足。根據(jù)伏立康唑注射液說(shuō)明書(shū)與《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[5]推薦：伏立康唑應(yīng)用于侵襲性肺曲霉病，首先給予負(fù)荷劑量(6 mg·kg-1，iv，q12 h，1 d)，繼以維持劑量(4 mg·kg-1，iv，q12 h)?；颊唧w質(zhì)量70 kg，肝腎功能無(wú)明顯異常，推薦的負(fù)荷劑量420 mg，q12 h，1 d，維持劑量280 mg，q12 h，可見(jiàn)患者維持劑量未達(dá)推薦用量，考慮其為伏立康唑血藥濃度偏低的主要因素。

綜上所述，臨床藥師建議伏立康唑維持用量調(diào)整至300 mg，q12 h，靜脈滴注，以期升高血藥濃度，保證抗真菌療效，3 d后復(fù)查血藥濃度升至4.9 mg ·L-1。

2.3伏立康唑致幻覺(jué)不良反應(yīng)分析 臨床藥師查閱伏立康唑不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：關(guān)于伏立康唑不良反應(yīng)報(bào)道中，精神異常并不少見(jiàn)[6]。張瑩等[7]報(bào)道，伏立康唑存在潛在神經(jīng)毒性，可發(fā)生包括肝性腦病、幻聽(tīng)和幻視等不良反應(yīng)。戴婷婷等[8]研究顯示使用伏立康唑發(fā)生幻覺(jué)不良反應(yīng)，與血漿谷濃度相關(guān)，當(dāng)血藥谷濃度>1.5 μg·mL-1時(shí)，有患者出現(xiàn)多夢(mèng)的癥狀；當(dāng)血藥谷濃度>2.0 μg·mL-1時(shí)，患者即可出現(xiàn)幻覺(jué)癥狀。CAPITANO等[9]研究顯示，因伏立康唑能透過(guò)血-腦脊液屏障，在體內(nèi)分布過(guò)程中，在腦組織中的濃度是血漿濃度的2～3倍，過(guò)高的藥物濃度可能是引發(fā)神經(jīng)精神癥狀主要原因。

患者調(diào)整用藥劑量后第4天出現(xiàn)幻覺(jué)，主要表現(xiàn)于晚上出現(xiàn)幻聽(tīng)，考慮為藥物所致不良反應(yīng)可能性大。具體分析如下：首先，患者使用伏立康唑經(jīng)用藥劑量調(diào)整后出現(xiàn)幻覺(jué)，與伏立康唑具有合理的時(shí)間相關(guān)性，在此之前未出現(xiàn)該不良反應(yīng)可能與血伏立康唑濃度偏低有關(guān)；其次，注射用伏立康唑說(shuō)明書(shū)提示臨床試驗(yàn)中受試者有出現(xiàn)幻覺(jué)的不良反應(yīng)；再次，結(jié)合患者聯(lián)合用藥情況，還原型谷胱甘肽、氨溴索、哌拉西林/他唑巴坦等藥物均沒(méi)有幻覺(jué)相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道，且腦部磁共振影像未見(jiàn)明顯異常，可排除疾病因素及其他藥物不良反應(yīng)；最后，患者停用注射用伏立康唑，調(diào)整為伏立康唑片后，幻覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)并消失。故患者出現(xiàn)幻覺(jué)考慮與伏立康唑相關(guān)可能性較大。

臨床藥師再次查閱伏立康唑所致幻覺(jué)不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有部分文獻(xiàn)提出針對(duì)該不良反應(yīng)的相關(guān)處理措施。單文雅等[10]報(bào)道了相關(guān)病例，建議對(duì)于靜脈給藥的患者，出現(xiàn)幻覺(jué)后可選擇口服給藥。來(lái)自意大利的研究指出[11]，在給予靜脈滴注伏立康唑產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后，改用口服制劑，患者相關(guān)癥狀可消失。臨床藥師根據(jù)以上文獻(xiàn)，建議調(diào)整口服給藥，患者幻覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)，1周后測(cè)定伏立康唑血藥濃度3.2 mg ·L-1，仍在有效治療范圍，且未見(jiàn)幻覺(jué)再次發(fā)生。

通過(guò)該病例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師充分運(yùn)用藥學(xué)知識(shí)分析問(wèn)題，解決問(wèn)題，協(xié)助臨床醫(yī)師提高藥物治療的安全性及有效性，為臨床提供了較好的藥學(xué)服務(wù)。