李悅，王相峰，宋燕青，曹譯丹，馬潔

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130021)

肝移植術(shù)后大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用，雖然預(yù)防了排異反應(yīng)的發(fā)生，卻增加了肝移植受者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，其中以肺部感染最為多見(jiàn)，且所致感染的病原菌復(fù)雜[1]，除一般人群常見(jiàn)致病菌外，器官移植受者發(fā)生嗜肺軍團(tuán)菌等致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。嗜肺軍團(tuán)菌是非典型肺炎病原菌中重要的一種，5%～15%的重癥患者由嗜肺軍團(tuán)菌引起[3]，且得到準(zhǔn)確病原學(xué)證據(jù)困難，因此及時(shí)準(zhǔn)確的抗感染治療與監(jiān)護(hù)成為患者康復(fù)重要一環(huán)，抗感染專業(yè)臨床藥師在協(xié)助醫(yī)生制定治療方案中起到重要作用，筆者在本文介紹臨床藥師對(duì)1例肝移植術(shù)后嗜肺軍團(tuán)菌肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例報(bào)告

1.1病情 患者，女，65歲，因“發(fā)現(xiàn)丙肝病毒陽(yáng)性20年，肝硬化4年，為求肝移植”，于2019年9月5日入院?，F(xiàn)病史：針對(duì)丙肝、肝硬化，進(jìn)行間斷對(duì)癥治療，半個(gè)月前出現(xiàn)肝性腦病癥狀，我院以“肝移植狀態(tài)”收入肝膽外科。間斷頭暈、頭痛，偶有咳嗽、咯痰。既往史、個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏80次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，皮膚鞏膜無(wú)黃染，腹部平坦，右上腹壓痛陰性，無(wú)反跳痛及肌緊張。肝區(qū)、腎區(qū)叩擊痛陰性，腸鳴音4次·min-1，未聞及氣過(guò)水聲及振水音。輔助檢查：?jiǎn)魏思?xì)胞百分比(MO%)0.16%，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(LY#)0.84×109·L-1。入院診斷：丙型肝炎后肝硬化、失代償期。

1.2主要診治與臨床藥學(xué)會(huì)診過(guò)程 患者2019年9月5日入院后于急診行“同種異體原位肝移植術(shù)”。術(shù)后4 h脫機(jī)拔管，術(shù)后留置腹腔引流管3枚，引流出淡紅色清亮腹腔積液。術(shù)后給予頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q12 h，靜脈滴注和更昔洛韋0.4 g，q12 h，預(yù)防感染，術(shù)后12 h開(kāi)始口服麥考酚鈉腸溶片，術(shù)后72 h開(kāi)始口服他克莫司膠囊。患者術(shù)后一般狀態(tài)良好，呼吸平穩(wěn)，肺部氧合通氣良好，余無(wú)明顯不適主訴。術(shù)后第3天復(fù)查移植肝血管彩超示血管及膽道情況良好。術(shù)后第11天拔除腹腔引流管。術(shù)后第13天起，患者肝酶逐漸升高，2019年9月18日肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)141.8 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)274.3 U·L-1；9月20日AST 180.5 U·L-1，ALT 463.5 U·L-1，考慮存在排斥反應(yīng)，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療，患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，激素逐漸減量。

患者于2019年10月1日早晨出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.8 ℃，白細(xì)胞(WBC)24.31×109·L-1，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)256.96 mg·L-1，降鈣素原(PCT)0.92 ng·mL-1，感染指標(biāo)明顯升高，肺CT提示雙肺散在炎變，左肺舌葉支氣管腔顯示不清，相應(yīng)肺組織不張，右肺上葉團(tuán)塊影，建議進(jìn)一步復(fù)查；全腹CT未見(jiàn)明顯異常，臨床醫(yī)生將抗感染方案經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整為美羅培南1.0 g，q8 h聯(lián)合萬(wàn)古霉素0.5 g，q6 h聯(lián)合米卡芬凈100 mg，qd?；颊呷源嬖陬l繁發(fā)熱，體溫最高達(dá)39 ℃。2019年10月4日 WBC18.78×109·L-1，CRP 281 mg·L-1，PCT 0.76 ng·mL-1；2019年10月7日 CRP 165 mg·L-1；行肺CT提示：雙肺炎癥，伴左肺舌葉含氣不良；右上肺門(mén)區(qū)及左肺門(mén)區(qū)團(tuán)片影，首先考慮炎性，建議治療后復(fù)查。2019年10月8日呼吸道病原菌核酸結(jié)果提示：鮑曼不動(dòng)桿菌、耐甲氧西林葡萄球菌和嗜肺軍團(tuán)菌陽(yáng)性。醫(yī)生提請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師綜合考慮該患者情況，建議將萬(wàn)古霉素調(diào)整為替加環(huán)素，余用藥同前。醫(yī)生接受臨床藥師建議，應(yīng)用替加環(huán)素(首劑100 mg，維持劑量50 mg，q12 h)。調(diào)整抗感染治療方案后，患者發(fā)熱較前好轉(zhuǎn)，發(fā)熱減為一日一次，體溫最高38 ℃，感染指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，2019年10月11日WBC 3.66×109·L-1，CRP 53 mg·L-1；PCT 0.14 ng·mL-1。2019年10月15日復(fù)查肺CT提示，左肺舌葉和下葉團(tuán)片影，病變范圍擴(kuò)大。痰培養(yǎng)結(jié)果提示：嗜麥芽窄食單胞菌(對(duì)左氧氟沙星、米諾環(huán)素和復(fù)方磺胺甲唑敏感)。同日呼吸道病原微生物高通量基因測(cè)序結(jié)果回報(bào)：嗜肺軍團(tuán)菌(序列數(shù)36800)、嗜麥芽窄食單胞菌(序列數(shù)2400)、念珠菌(序列數(shù)590)。臨床醫(yī)生再次提請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師建議將替加環(huán)素劑量加倍，美羅培南降級(jí)為頭孢哌酮/舒巴坦，并加用莫西沙星協(xié)同抗感染。臨床醫(yī)生接受臨床藥師建議，將抗感染治療方案調(diào)整為替加環(huán)素100 mg，q12 h，靜脈滴注，頭孢哌酮/舒巴坦 3 g，q8 h，靜脈滴注，莫西沙星0.4 g，qd，靜脈滴注。5 d后，患者發(fā)熱解除，后未再出現(xiàn)發(fā)熱。2019年10月20日復(fù)查CRP 40.00 mg·L-1；2019年10月25日CRP 24.00 mg·L-1。2019年10月25日臨床藥師建議停用替加環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦和靜脈莫西沙星，應(yīng)用莫西沙星聯(lián)合米諾環(huán)素口服序貫治療。臨床醫(yī)生接受建議，將抗感染治療方案調(diào)整為米諾環(huán)素100 mg，bid聯(lián)合莫西沙星0.4 g，qd，po。經(jīng)治療各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)良好，體溫正常，于2019年10月30日治愈出院。

2 討論

2.1臨床藥師參與抗感染治療方案的制訂

2.1.1替加環(huán)素的給藥時(shí)機(jī)以及用于醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)治療的超說(shuō)明書(shū)用藥 患者肝移植術(shù)后出現(xiàn)肺部感染，在應(yīng)用廣譜抗菌藥物美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素的治療下仍存在頻繁高熱，抗感染治療效果欠佳。臨床藥師第一次會(huì)診時(shí)分析該患者情況，該患者肝移植術(shù)后住院時(shí)間長(zhǎng)，使用廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑同時(shí)還大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，具有多重耐藥菌感染的高危因素[4]，鮑曼不動(dòng)桿菌、耐甲氧西林葡萄球菌和嗜肺軍團(tuán)菌陽(yáng)性。臨床藥師建議將萬(wàn)古霉素更改為替加環(huán)素。替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌(不包括銅綠假單胞菌及部分變形桿菌)、厭氧菌、不典型病原體等都具有良好的抗菌活性，該患者應(yīng)用替加環(huán)素可同時(shí)覆蓋可能存在的鮑曼、耐甲氧西林葡萄球菌和嗜肺軍團(tuán)菌引起的感染?；颊邞?yīng)用替加環(huán)素之后，發(fā)熱好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)降低，提示替加環(huán)素的選用起到了一定的積極作用。但是值得注意的是，該患者為HAP，替加環(huán)素FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為敏感菌所致的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)，無(wú)HAP適應(yīng)證?！犊咕幬锍f(shuō)明書(shū)用法專家共識(shí)》[5]指出，替加環(huán)素已成為臨床廣泛用于治療HAP的主要藥物，然而治療劑量已經(jīng)無(wú)法滿足HAP多重耐藥菌的肺部感染，而需要更大劑量的替加環(huán)素來(lái)改善臨床癥狀[6]。另有研究[7]指出，替加環(huán)素中劑量(50 mg，qd)是抑菌劑，難以增加其他抗生素的效果，而大劑量(100 mg，qd)是殺菌劑可增強(qiáng)其他抗生素的殺菌性，有較強(qiáng)的聯(lián)合作用。替加環(huán)素在HAP患者的肺部積蓄增大了其表觀分布容積，較高的肺部濃度使替加環(huán)素有利于肺部感染的治療。因此，臨床藥師在第2次會(huì)診時(shí)提出將替加環(huán)素加倍的超說(shuō)明書(shū)用法，并提請(qǐng)醫(yī)生注意監(jiān)測(cè)肝功能和凝血功能，在保證抗感染治療效果的同時(shí)密切關(guān)注用藥安全。

2.1.2嗜肺軍團(tuán)菌的藥物治療 患者呼吸道病原微生物高通量基因測(cè)序結(jié)果提示：嗜肺軍團(tuán)菌(序列數(shù)36800)，序列數(shù)較高，對(duì)于診斷意義較大。嗜肺軍團(tuán)菌肺炎發(fā)生的高危因素包括年老體弱者、器官移植者、使用免疫抑制劑或使用糖皮質(zhì)激素等患者，影像學(xué)表現(xiàn)為肺CT異常遲于臨床改善[8]。該患者在手術(shù)后72 h開(kāi)始服用免疫抑制劑，并在術(shù)后15 d因轉(zhuǎn)氨酶升高懷疑有排斥反應(yīng)，而使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療多日，臨床癥狀改善后復(fù)查肺CT顯示團(tuán)片影范圍擴(kuò)大，以上均符合嗜肺軍團(tuán)菌感染的臨床特征。臨床藥師第2次會(huì)診協(xié)助醫(yī)生調(diào)整用藥方案加用莫西沙星。嗜肺軍團(tuán)菌為胞內(nèi)寄生菌，因此胞內(nèi)高濃度的抗菌藥物有效，首選大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥和呼吸喹諾酮類藥物。在選擇具體用藥時(shí)，臨床藥師考慮到該患者正服用免疫抑制劑，而大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與他克莫司、環(huán)孢素等免疫抑制劑存在相互作用，所以建議首選喹諾酮類藥物(莫西沙星)。另外，該患者痰培養(yǎng)回報(bào)：嗜麥芽窄食單胞菌。嗜麥芽窄食單胞菌易發(fā)生在年齡大、住院時(shí)間長(zhǎng)、使用強(qiáng)力廣譜抗菌藥物的患者中[9]。另外，該患者長(zhǎng)期應(yīng)用美羅培南，美羅培南抑制其他革蘭陰性桿菌的同時(shí)破壞正常菌群的生長(zhǎng)，有利于嗜麥芽窄食單胞菌的繁殖[10]。由此分析，該患者很可能同時(shí)合并嗜麥芽窄食單胞菌感染。因此，在第2次會(huì)診時(shí)，臨床藥師提醒醫(yī)生將美羅培南及時(shí)降級(jí)，另外莫西沙星和替加環(huán)素的加用也有利于嗜麥芽窄食單胞菌的治療。事實(shí)證明，調(diào)整抗感染治療方案后，患者發(fā)熱消退，感染指標(biāo)明顯降低，抗感染治療有效。軍團(tuán)菌肺炎的療程一般為7～10 d，免疫抑制的患者療程可以適當(dāng)延長(zhǎng)[11]。臨床藥師在患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)建議停用靜脈抗菌藥物，給予口服劑型序貫治療，避免長(zhǎng)期靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物，以造成二重感染或其他耐藥菌感染。本例中，臨床藥師對(duì)患者的抗感染治療全程給予了指導(dǎo)，保證了用藥的安全性和有效性。

2.1.3高通量測(cè)序技術(shù)(NGS)的應(yīng)用 《實(shí)體器官移植術(shù)后細(xì)菌性肺炎的診療技術(shù)規(guī)范》(2019)指出肺部感染存在混合感染、病原體復(fù)雜、精準(zhǔn)化診斷相對(duì)困難等特點(diǎn)，導(dǎo)致住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用增加，是影響移植醫(yī)療質(zhì)量的重要因素[12]。所以對(duì)感染病原菌的檢測(cè)與鑒定尤為重要。NGS是一種高通量檢測(cè)技術(shù)，作為新的檢測(cè)手段，可以對(duì)樣本中的DNA或RNA進(jìn)行測(cè)序，不僅能檢測(cè)已知病原體，還能鑒定出未知物種的序列信息，避免了傳統(tǒng)檢測(cè)方法對(duì)于多重感染較難培養(yǎng)病原菌的遺漏，具有快速、準(zhǔn)確、全面等優(yōu)點(diǎn)[13-14]。對(duì)本患者來(lái)說(shuō)，NGS技術(shù)在其治療過(guò)程中對(duì)明確病原診斷起到了非常關(guān)鍵的作用。臨床藥師應(yīng)緊跟時(shí)代發(fā)展，學(xué)習(xí)新技術(shù)并將其融會(huì)貫通應(yīng)用到患者的藥物治療中。

2.2藥師深入臨床做用藥指導(dǎo)避免潛在的藥物相互作用及不良反應(yīng) 對(duì)于病情較重、免疫功能差、用藥種類多的患者，臨床藥師在關(guān)注用藥合理性的同時(shí)也要深入臨床，在規(guī)避潛在的藥物相互作用及指導(dǎo)患者正確用藥時(shí)發(fā)揮作用。在查房過(guò)程中藥師發(fā)現(xiàn)，患者服用米諾環(huán)素的同時(shí)服用枸櫞酸鉀顆粒，枸櫞酸鉀為尿液堿化藥，可使胃內(nèi)pH值升高，導(dǎo)致四環(huán)素類藥物吸收減少，減弱米諾環(huán)素的抗菌作用。為避免潛在的吸收障礙，藥師指導(dǎo)患者在服用米諾環(huán)素時(shí)與枸櫞酸鉀顆粒至少間隔2 h。另外服用米諾環(huán)素時(shí)應(yīng)多飲水，以免藥物停留在食管崩解引起食管潰瘍?；颊咴诜帟r(shí)往往會(huì)忽略一些用藥細(xì)節(jié)及注意事項(xiàng)，藥師深入臨床正確及時(shí)地對(duì)患者做用藥指導(dǎo)，避免了患者因用藥不當(dāng)發(fā)生的不良反應(yīng)，取得了較好的臨床療效。