王容良，鐘輝云

(1.四川省自貢市第一人民醫(yī)院泌尿外科，自貢 643000；2.四川衛(wèi)生康復(fù)職業(yè)學院藥學系，自貢 643000)

1 病例介紹

患者，男，65歲。因排尿困難2個月，加重4 d，于2019年9月9日入院。入院時體溫36.8 ℃，脈搏96次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓142/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。實驗室檢查腫瘤相關(guān)抗原125癌胚抗原5.36 ng·mL-1，總前列腺特異抗原181 ng·mL-1，游離前列腺特異抗原13.1 ng·mL-1。盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查示：前列腺體部、尖部及外周帶后份為主結(jié)節(jié)狀異常信號并侵及雙側(cè)精囊腺，病變突破漿膜層，考慮：前列腺癌伴多發(fā)骨及淋巴轉(zhuǎn)移。2019年9月15日經(jīng)行前列腺穿刺活檢術(shù)示：前列腺穿刺標本>疑為前列腺腺癌，待免疫組化進一步診斷。補充報告(蠟塊號5)：<前列腺>腺癌(3+3=6分)。腫瘤細胞免疫組化標記結(jié)果：P504S(+)、Ki-67(+10%)，基底細胞P63(-)、CK5/6(-)，以上標記結(jié)果結(jié)合形態(tài)學結(jié)構(gòu)特征。綜上初步診斷為：前列腺腺癌、前列腺增生癥。注射用替卡西林鈉/克拉維酸鉀2.4 g，靜脈滴注，每日2次，抗炎治療3 d。2019年9月19日，給予比卡魯胺(CORDEN PHARMA GMBH，規(guī)格：每片50 mg)50 mg，qd，po，同時聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司，規(guī)格：每支3.75 mg)3.75 mg，皮下注射。患者無不良反應(yīng)，于2019年9月22日出院。之后每月入院行醋酸亮丙瑞林微球注射一次(3.75 mg，每28 d一次)，每月更換注射部位，前臂和腹部交替注射。

第2個月再次住院注射時報告主管醫(yī)生，注射局部有化膿現(xiàn)象，醫(yī)生懷疑與患者注射部位皮膚本身情況或消毒不規(guī)范有關(guān)，予以更換注射部位，嚴密消毒處理。3 d后觀察患者注射局部出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹、硬結(jié)，皮溫增高，采用疼痛數(shù)字評分法評估為4～6，中度疼痛，范圍逐步擴大，最大直徑約20 cm×20 cm，隨后中心點突出形成膿點，破潰后膿液流出、結(jié)痂愈合，持續(xù)1～2個月。患者無發(fā)熱、腰痛；無尿急、尿痛；無頭痛心悸等不適癥狀。針對此不良反應(yīng)，第3次入院注射后即刻采用多磺酸粘多糖乳膏(商品名：喜遼妥，進口藥品注冊證號 H20160601，規(guī)格：每支14 g)進行預(yù)防性局部涂擦，每日3次，范圍至少5 cm×5 cm，每日觀察并詢問患者自覺癥狀，除1周內(nèi)有輕微的局部脹疼感外，無紅腫、硬結(jié)及化膿癥狀。經(jīng)2個周期的注射和多磺酸粘多糖乳膏涂擦治療，患者均無明顯不良反應(yīng)，顯示處置有效?；颊叩?個月入院注射時，醫(yī)生選擇戈舍瑞林(AstraZeneca UK Limited，進口藥品注冊證號：JX20180115，規(guī)格：每支3.6 mg)替代治療，患者未再出現(xiàn)類似不良反應(yīng)。

2 討論

醋酸亮丙瑞林具有垂體-性腺系統(tǒng)興奮的急性作用和抑制垂體生成和釋放性腺激素，從而降低雌二醇和睪丸酮的生成之慢性作用。醋酸亮丙瑞林又是一種緩釋制劑，它恒定地向血液中釋放醋酸亮丙瑞林，故能有效降低卵巢和睪丸的反應(yīng)，產(chǎn)生高度有效的垂體-性腺系統(tǒng)的抑制作用。因此臨床上應(yīng)用其藥物性的去勢作用，廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療，延緩前列腺腫瘤生長，控制病情進展[1-2]。經(jīng)仔細查閱說明書，其可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎、過敏樣癥狀、肝功能障礙或黃疸、引發(fā)或加重糖尿病癥狀及注射局部疼痛，硬結(jié)，發(fā)紅。曾有其導(dǎo)致高熱的報道[3]，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥時有多汗、潮熱、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[4]，以及變態(tài)反應(yīng)[5-7]，注射部位肉芽腫[8-9]等，但未見導(dǎo)致典型的局部皮膚膿腫的案例。

本例患者自訴既往身體健康，無住院、手術(shù)史，無高血壓、糖尿病等慢性病史，無皮膚炎癥病史，否認肝炎結(jié)核等傳染病史，否認藥品不良反應(yīng)史，無過敏史。注射后無全身癥狀，僅有局部皮膚的紅腫、化膿破潰結(jié)痂表現(xiàn)。注射期間所用醋酸亮丙瑞林均為同一批號，除服用比卡魯胺外未使用其他藥物。隨著注射時間的延長逐漸愈合，次月注射后再次出現(xiàn)相同癥狀，通過將此藥更換為戈舍瑞林后反應(yīng)消失，因此考慮該反應(yīng)出現(xiàn)肯定與醋酸亮丙瑞林相關(guān)。分析其不良反應(yīng)的原因可能為患者個體對亮丙瑞林主要藥物成分的特異性反應(yīng)及注射后緩慢釋放的聚合物有關(guān)。也與患者個體的特殊體質(zhì)有關(guān)，我科每月均有約20例患者注射此藥，均未出現(xiàn)過類似反應(yīng)。同時對比亮丙瑞林和戈舍瑞林的藥物成分，除主要活性成分外，亮丙瑞林的輔料中含有明膠和D-甘露醇，明膠有引起休克和過敏癥狀的可能，而沒有引起膿腫反應(yīng)的報道。甘露醇本身具有皮膚組織刺激性，皮下注射可導(dǎo)致局部組織水腫、皮膚壞死、溶解，繼而充血水腫，白細胞浸潤，炎性物質(zhì)釋放(組胺、白細胞介素等)，形成膿腔，導(dǎo)致膿腫。本例反應(yīng)可能與患者對甘露醇反應(yīng)敏感所致。

多磺酸粘多糖乳膏在患處涂抹并適當按摩后，藥物能充分滲透入皮膚。通過作用于血液凝固和纖維蛋白溶解系統(tǒng)而起到抑制血栓形成，另外，通過抑制多種參與分解代謝的酶以及影響前列腺素和補體系統(tǒng)而發(fā)揮抗炎效果，還能促進結(jié)締組織再生。因此，具有防止淺表血栓形成，促進血腫吸收，有效阻止炎癥反應(yīng)，促進傷口愈合的作用[10]。因此，可有效預(yù)防注射醋酸亮丙瑞林引發(fā)的局部皮膚膿腫反應(yīng)。

通過本例提示以下注意事項：①在使用亮丙瑞林前應(yīng)仔細閱讀藥品說明書，注射前應(yīng)觀察患者注射部位皮膚情況，注意有無過敏、炎癥反應(yīng)等；仔細詢問患者對明膠的過敏史。②在治療過程中，尤其在第1個療程，密切觀察患者全身及局部皮膚反應(yīng)。這類患者由于治療周期長，除注射藥物時住院約3 d，幾乎都是居家生活，極易忽略不良反應(yīng)的觀察及處理。③SHIOTA等[9]建議可在用藥前進行皮內(nèi)試驗或藥物淋巴細胞刺激試驗。④皮膚科醫(yī)生應(yīng)了解亮丙瑞林可引起注射部位肉芽腫反應(yīng)，否則可能誤診為惡性腫瘤的皮下結(jié)節(jié)[8]。⑤一旦發(fā)生此類膿腫反應(yīng)可在注射后及時涂擦多磺酸粘多糖乳膏，可有效預(yù)防。⑥可選用戈舍瑞林替代治療。多項研究表明[11-12]，戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療前列腺癌，臨床療效顯著，且不良反應(yīng)無明顯增加。