楊雅婷綜述 黨小紅審校

自身免疫性腸病(autoimmune enteropathy，AIE)是一種罕見的腸道疾病，因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且常合并其他免疫介導(dǎo)的疾病而鑒別困難，易出現(xiàn)誤診、誤治，為臨床工作帶來了巨大的困擾。目前，AIE 相關(guān)研究多為個案報道及少數(shù)病例臨床描述，較少有文獻對其進行全面的總結(jié)。而全面認(rèn)識AIE的臨床特點對于開展早期、恰當(dāng)?shù)脑\療工作至關(guān)重要，現(xiàn)回顧既往相關(guān)文獻，對AIE的特點進行全方位總結(jié)，期望為臨床工作提供參考。

1 自身免疫性腸病概述

AIE于1985年由Unsworth和Walker-Smith[1]首先提出，以難治性腹瀉、腸上皮和組織細胞受損、絨毛萎縮為主要特征，在兒童中存在嚴(yán)重、持久的腹瀉，限制飲食治療無效，循環(huán)自身抗體陽性和/或存在相關(guān)的自身免疫性疾病，以及無嚴(yán)重免疫缺陷的疾病。但是隨著對AIE成人疾病表現(xiàn)的報道和對其組織學(xué)特征更全面的總結(jié)，Akram等[2]進一步對AIE表現(xiàn)的描述進行了改進和擴展，包括：(1)吸收不良；(2)超過6周的慢性腹瀉；(3)小腸絨毛部分或完全萎縮的組織學(xué)表現(xiàn)，隱窩凋亡小體增加，以及深隱窩淋巴細胞增多癥伴微量上皮內(nèi)淋巴細胞增多癥；(4)排除其他引起絨毛萎縮的原因，包括乳糜瀉、難治性腸道淋巴瘤；(5)抗腸上皮細胞和/或抗杯狀細胞抗體陽性。AIE共分為5個亞型[3]：原發(fā)性AIE(兒童)、綜合征型AIE(兒童)、成人原發(fā)性(散發(fā)性)AIE、成人繼發(fā)性(醫(yī)源性)AIE、副腫瘤性AIE。據(jù)估計，自身免疫性腸病的發(fā)病率低于1/10萬[4]，而其發(fā)病年齡分布于新生兒到老年人的任何年齡段。

2 發(fā)病機制

AIE發(fā)病機制尚不明確，不同觀點存在爭議，目前多數(shù)文獻提及其發(fā)病機制可能與T細胞穩(wěn)態(tài)的潛在缺陷和涉及自身免疫機制相關(guān)。在叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box P3，F(xiàn)oxp3)和白介素2受體(interleukin-2 receptor,IL2RA)基因的α鏈中出現(xiàn)突變是導(dǎo)致AIE發(fā)生的基因缺陷[5]。無功能的Foxp3使T細胞大量過度激活，導(dǎo)致自身免疫攻擊，從而出現(xiàn)IPEX綜合征(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-linked syndrome,IPEXS)，而IPEX綜合征被認(rèn)為是AIE的一個亞型[6]。到目前為止，已經(jīng)在Foxp3基因中發(fā)現(xiàn)了70多處突變[7]。但是，臨床上也發(fā)現(xiàn)了罕見的Foxp3非依賴性早發(fā)性AIE，同時Paroni等[8]研究發(fā)現(xiàn),非IPEX綜合征引起的AIE患者腸道CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞中Foxp3表達的數(shù)量缺陷與選擇性失調(diào)的IL-17產(chǎn)生有關(guān)。另一方面，IL2RA突變與受體缺陷相關(guān)，與IL2RA突變相關(guān)的疾病包括免疫缺陷和自身免疫性疾病。因此，這些遺傳異常所提示的效應(yīng)T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞之間的平衡受損是AIE的分子基礎(chǔ)。然而，并不是所有病例中都可以觀察到基因突變，其最主要存在于以胃腸道癥狀為主要表現(xiàn)的AIE患者中[5]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 兒童表現(xiàn) 從兒童角度來看，自身免疫性腸病通常發(fā)生在出生后的前6個月內(nèi)，癥狀通常于2～4周時出現(xiàn)[9]，其表現(xiàn)特征是慢性水樣腹瀉、嚴(yán)重吸收不良并伴有電解質(zhì)異常、體質(zhì)量減輕或生長受限。AIE是典型的原發(fā)性免疫缺陷疾病，可能合并其他全身性自身免疫性疾病，如IPEXS、自身免疫性多內(nèi)分泌腺病—念珠菌病—外胚層營養(yǎng)不良(autoimmune phenomena,polyendocrinopathy,candidiasis,and ectodermal dystrophy，APECED)綜合征[4]。

3.2 成人表現(xiàn) 到目前為止，對于成人病例報道和研究多是單個病例報道或小病例系列研究。臨床表現(xiàn)包括胃腸道癥狀和腸外表現(xiàn)，通常以胃腸道癥狀為主，其特點是明顯的體質(zhì)量減輕，難治性腹瀉、吸收不良及厭食，需要完全腸外營養(yǎng)治療[4]。AIE患者平均發(fā)病年齡為55歲，發(fā)病率在男女性別中無明顯差異[10]。與其他具有相似組織病理改變的腸道疾病相比，AIE更容易出現(xiàn)慢性腹瀉、疲勞、體質(zhì)量減輕和營養(yǎng)吸收不良，并伴有缺鐵性貧血、低白蛋白血癥、維生素(A、B12、D和E)缺乏和電解質(zhì)失衡[11]。多系統(tǒng)腸外表現(xiàn)可能包括腎、肺、肝、血液、內(nèi)分泌和肌肉骨骼系統(tǒng)受累[12]。同時國內(nèi)文獻報道[13]，成人AIE也可出現(xiàn)并發(fā)癥，如低血容量休克、Wernicke 腦病、急性腎損傷等。

AIE常合并其他自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID)、自身免疫性肝炎、濕疹、自身免疫性甲狀腺炎和重癥肌無力等[6,10,14]。研究指出，高達83%的自身免疫性腸病患者可能有一種或多種其他自身免疫性疾病[9]。此外，也有胸腺瘤患者、唐氏綜合征患者并發(fā)AIE的報道[15-16]。

4 診 斷

4.1 病史 對于疑似AIE的患者，必須進行全面詳細的詢問病史。特別需要注意到，是否存在免疫缺陷，是否存在藥物引起絨毛萎縮的可能(如奧美沙坦和化療)，既往是否有腫瘤性疾病，是否旅居寄生蟲流行地理區(qū)域，并對癥狀和食物(如麩質(zhì))攝入之間的相關(guān)性進行仔細評估。

4.2 實驗室指標(biāo)

4.2.1 抗腸上皮細胞抗體：抗腸上皮細胞抗體在自身免疫性腸病診斷中的作用一直是爭論的主題。它的存在是最初診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分，但隨著時間的推移，研究表明其不是AIE的特異性抗體，血清效價也與腸病嚴(yán)重程度無關(guān)[17]?？鼓c上皮細胞抗體主要為IgG亞型，在某些情況下也會出現(xiàn)IgM和IgA抗體[2]。在炎性腸病、過敏性腸病和獲得性免疫缺陷綜合征等其他胃腸道疾病中也可檢測到低滴度的抗腸上皮細胞抗體[2-3，18]，故抗腸上皮細胞抗體的檢測缺乏特異性。

4.2.2 抗杯狀細胞抗體：抗杯狀細胞抗體也是非特異性的，因此部分學(xué)者認(rèn)為它不應(yīng)該應(yīng)用于AIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在一項對95例乳糜瀉患者血清的前瞻性評估中，28.4%的患者存在IgA抗杯狀細胞抗體[19]。目前研究指出，抗腸上皮細胞抗體和抗杯狀細胞抗體的存在應(yīng)該與臨床信息和組織學(xué)結(jié)果結(jié)合起來綜合考慮[3]。

4.2.3 其他自身抗體：AIE患者還可能存在其他自身抗體，包括抗核抗體、肝/腎微粒體抗體和抗平滑肌抗體[20]?？刮副诩毎?、胰島細胞、胰島素、谷氨酸脫羧酶、平滑肌、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、網(wǎng)狀蛋白、醇溶蛋白、腎上腺細胞、DNA、甲狀腺球蛋白和甲狀腺微粒體的抗體也可能存在[4]。循環(huán)自身抗體的存在為AIE提供了主要的診斷支持，但其缺失并不能排除AIE[2]。

4.2.4 其他特殊檢驗：為了排除血清陰性的乳糜瀉或難治性乳糜瀉(refractory celiac disease,RCD)，需經(jīng)常進行HLA分型(HLADQ2和/或DQ8)以檢測患者是否存在乳糜瀉遺傳易感性[2，21]。此外，應(yīng)進行全面的血液檢驗，以評估是否存在吸收不良的情況(血紅蛋白水平、鐵或維生素缺乏、電解質(zhì)紊亂、血脂異常)。而B和T淋巴細胞計數(shù)、補體和免疫球蛋白水平檢驗可能發(fā)現(xiàn)潛在的免疫缺陷。

雖然目前與AIE相關(guān)的特異性實驗室指標(biāo)仍不十分明確，但若在臨床中發(fā)現(xiàn)患者疑似患有AIE時，上述檢驗一定程度上仍可以為臨床醫(yī)生提供參考。

4.3 內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理學(xué)特征

4.3.1 小腸黏膜表現(xiàn)：AIE沒有真正特異的組織學(xué)特征，但所有病例均可見胃腸道黏膜損傷。損傷通常局限于黏膜層，深部潰瘍或透壁性炎性反應(yīng)非常少見[3]。為了更好地了解其組織病理學(xué)特點，Masia等[20]描述了25例患者的胃腸道活檢結(jié)果，提出根據(jù)主要的組織學(xué)類型分為4類：(1)活動性慢性十二指腸炎(active chronic duodenitis，ACD)，以單核細胞為主的炎性浸潤(由漿細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞組成)和中性粒細胞性隱窩炎(伴或不伴隱窩膿腫)導(dǎo)致固有層絨毛萎縮和擴張；伴或不伴隱窩上皮細胞凋亡增加。漿細胞是固有層炎性浸潤的主要細胞。(2)乳糜瀉類似模式，絨毛萎縮，表面上皮細胞內(nèi)淋巴細胞明顯增多(>40個/100個腸上皮細胞)。(3)移植物抗宿主病模式(graft versus host disease pattern,GVHDP)，隱窩上皮細胞凋亡顯著，固有層空亮，少見炎性細胞，可伴有隱窩凋零或隱窩結(jié)構(gòu)異常。病變嚴(yán)重時黏膜上皮脫落，僅剩黏膜固有層[22]。(4)混合模式，混合了≥2種模式或特征符合上述3種模式中的任何1種。Villanacci等[23]對40例AIE患者的組織學(xué)結(jié)果進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)十二指腸黏膜病變最常見的模式是乳糜瀉類似模式，其次為混合型?？漳c及回腸黏膜病變常見的模式是活動性慢性空腸回腸炎[20]。

Lee等[24]研究發(fā)現(xiàn)，AIE患者的小腸和結(jié)腸腸腺中，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞(neuroendocrine cells，NE Cells)經(jīng)常丟失，并在治療后恢復(fù)。AIE中NE細胞丟失與隱窩凋亡增加和杯狀細胞丟失顯著相關(guān)；同時該研究提示，評估NE細胞狀態(tài)可作為診斷AIE的輔助組織學(xué)特征。

4.3.2 結(jié)腸黏膜表現(xiàn)：(1)存在活動性慢性炎性反應(yīng)，其特征是單核炎性反應(yīng)浸潤(由淋巴細胞和漿細胞組成)和中性粒細胞隱窩炎導(dǎo)致固有層擴張；(2)單純活動性炎性反應(yīng)；(3)中性粒細胞隱窩微膿腫；(4)上皮內(nèi)淋巴細胞增多，伴或不伴固有層擴張，與淋巴細胞性結(jié)腸炎表現(xiàn)類似；(5)隱窩上皮細胞凋亡增加(伴或不伴炎性反應(yīng))；(6)可見多核巨細胞，出現(xiàn)隱窩結(jié)構(gòu)扭曲、隱窩脫落，遠端結(jié)腸潘氏細胞化生。需要注意到的是，結(jié)腸黏膜中的異常發(fā)現(xiàn)并不一定與小腸中觀察到的損傷模式一致[20]。

4.3.3 胃黏膜表現(xiàn)：胃是小腸以外最常見的受累部位，AIE患者胃黏膜異?？纱嬖谝韵聨追N表現(xiàn)：(1)非特異性慢性胃炎，由淋巴細胞和漿細胞組成的單核炎性固有層擴張，無活動性；(2)慢性活動性胃炎(固有層單核炎性反應(yīng)伴中性粒細胞腺炎)；(3)胃體、胃底慢性萎縮性胃炎，壁細胞丟失，腸嗜鉻樣細胞(enterochromaffin-like cell，ECL cell)增生等[20]。組織病理學(xué)特征基本上表現(xiàn)為自身免疫性萎縮性胃炎。

4.3.4 食管黏膜表現(xiàn)：(1)鱗狀上皮嗜酸性浸潤；(2)中性粒細胞炎性反應(yīng)。鱗狀上皮底部偶見凋亡的角質(zhì)形成細胞[20]。

AIE患者小腸出現(xiàn)廣泛的相應(yīng)組織學(xué)改變通常是AIE的特征。但是也有AIE患者缺乏十二指腸組織學(xué)改變的報道[25]，所以在腹瀉伴營養(yǎng)不良的情況下，結(jié)腸組織學(xué)異常與AIE一致時，應(yīng)引起對AIE的懷疑。此外非小腸部位的組織學(xué)改變也被發(fā)現(xiàn)是多種多樣的。因此，AIE可以進一步被認(rèn)為是泛胃腸道自身免疫性疾病，而進行小腸以外部位的活檢可能對其診斷有極大幫助。

5 鑒別診斷

根據(jù)組織學(xué)結(jié)果，需與自身免疫性腸病進行鑒別的疾病包括其他免疫介導(dǎo)的疾病，如食物敏感性腸病(如乳糜瀉)、克羅恩病和移植物抗宿主病等。

5.1 乳糜瀉 自身免疫性腸病和乳糜瀉較難區(qū)分。但隱窩細胞凋亡的存在可能是自身免疫性腸病的一個顯著特征。必要時可以完善小腸外活檢，AIE小腸外活檢結(jié)果多有異常，但乳糜瀉中小腸外活檢異常被認(rèn)為是不常見的。此外，食物敏感型腸病患者通常在去除飲食中有害因素后癥狀就會消失，這也對二者的鑒別提供了參考。

5.2 克羅恩病 克羅恩病的臨床和病理表現(xiàn)均與自身免疫性腸病類似，但克羅恩病的黏膜損傷更常伴有明顯的急性炎性反應(yīng)，而不是淋巴細胞和漿細胞浸潤。此外，肉芽腫的存在也有利于克羅恩病的診斷。

5.3 奧美沙坦相關(guān)腸病(olmesartan-associated enteropathy，OAE) OAE患者的臨床表現(xiàn)與AIE相似，二者也具有相似的組織學(xué)特征[26]，而結(jié)腸活檢發(fā)現(xiàn)上皮下膠原蛋白增厚有助于OAE患者的診斷。因此，建議在診斷AIE之前，應(yīng)仔細詢問患者的病史和用藥情況。在接受AIE的免疫抑制治療之前，患者若有長時間服用含奧美沙坦制劑病史，則應(yīng)先停止使用并觀察臨床改善情況[27]。除奧美沙坦外，少數(shù)與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑相關(guān)的腸病也已被報道，這些患者的臨床病理結(jié)果與OAE相似，這提示血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可能存在類似作用。

5.4 常見變異型免疫缺陷病(CVID)：這2種疾病的組織學(xué)特征都包括絨毛萎縮和偶爾的隱窩破壞[28]。但是，CVID患者的血清研究顯示有2個及以上的免疫球蛋白缺乏，并且大多數(shù)CVID患者的組織學(xué)上沒有漿細胞浸潤[29]。

6 治 療

現(xiàn)在普遍認(rèn)為AIE是全身性疾病，而治療應(yīng)基于免疫失調(diào)的最新理論。到目前為止，只有2種治療方法被證明是成功的：有效的免疫調(diào)節(jié)和骨髓移植。

6.1 一般治療 兒童AIE患者需進行營養(yǎng)支持和維持水電解質(zhì)平衡，以保證最佳生長和發(fā)育的需要。在病情嚴(yán)重時，須盡早開始完全腸外營養(yǎng)，而在腸道受累較輕的情況下，單一或低碳水化合物配方的使用可以促進患者能量和營養(yǎng)素的腸道輸送，從而避免腸外營養(yǎng)的并發(fā)癥[4]。

為了解決成人AIE患者的營養(yǎng)問題，必須進行人工營養(yǎng)支持。腸內(nèi)營養(yǎng)對于補充腸功能恢復(fù)前生命必需的微量營養(yǎng)素、維生素和礦物質(zhì)非常重要；同時若AIE的診斷明確，腸外營養(yǎng)也應(yīng)及時早期開始以避免營養(yǎng)狀況惡化；此外，治療過程中，也應(yīng)重點考慮腸外營養(yǎng)相關(guān)的并發(fā)癥，特別是腸外營養(yǎng)相關(guān)肝損害(parenteral nutrition-associated liver disease，PNALD)。預(yù)防PNALD的措施之一是從小劑量的腸外營養(yǎng)(15～20 kcal·kg-1·d-1)開始使用，然后逐漸增加，最終達到預(yù)期的目標(biāo)。第二個措施是應(yīng)避免過量碳水化合物的攝入，以低于4 g·kg-1·d-1為宜[30]。而早期啟動腸內(nèi)營養(yǎng)同樣十分重要，腸內(nèi)營養(yǎng)開始得越早，發(fā)生PNALD的可能性就越小[31]。

6.2 藥物治療 免疫抑制劑是治療AIE的主要藥物。大多數(shù)患者需要皮質(zhì)類固醇來誘導(dǎo)緩解，如布地奈德和潑尼松。但在某些情況下，布地奈德可以維持緩解。與炎性反應(yīng)性腸病類似，依賴皮質(zhì)類固醇的患者必須考慮接受免疫抑制和生物制劑治療。已報道的治療方案包括環(huán)孢素A、他克莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、西羅莫司、6-巰基嘌呤、利妥昔單抗、英夫利昔單抗、阿達木單抗、韋多利單抗和阿巴西普(Abatacept)等[2，4，9，29]。然而，免疫抑制劑的長期緩解很難維持，藥物不良反應(yīng)限制了其使用。

6.3 造血干細胞移植治療 根據(jù)某些類型AIE的免疫學(xué)特性，早期造血干細胞移植是首選的治療方法。造血干細胞移植在兒童AIE患者中的作用正在演變，并已被用于IPEXS患者的治療。

6.4 骨髓間充質(zhì)干細胞輸注治療 骨髓間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是骨髓基質(zhì)細胞的前體，在體外和體內(nèi)均有免疫抑制作用。但目前只有1例關(guān)于其在AIE中的應(yīng)用報道[32]。該報道顯示骨髓間充質(zhì)干細胞輸注在短期內(nèi)治療AIE安全有效，尤其是在現(xiàn)有治療方法無效的情況下，然而，還需要進一步的臨床研究來解釋缺乏遠期療效的原因，并確定使用骨髓間充質(zhì)干細胞作為免疫療法的最佳條件。

6.5 小腸移植治療 內(nèi)科治療病情控制不佳時，則需考慮手術(shù)干預(yù)。Soma等[33]首次報道在患有嚴(yán)重自身免疫性腸病的患者中施行離體小腸移植(isolated intestine transplantation，IITX)治療，最終治愈。該病例證實，在難治性自身免疫性腸病中，IITX能迅速恢復(fù)胃腸道吸收功能，這一研究結(jié)果為臨床治療提供了一個有效的選擇。

7 小 結(jié)

綜上所述，自身免疫性腸病較為罕見，是一種異質(zhì)性疾病，其特征是存在嚴(yán)重的難治性腹瀉和免疫介導(dǎo)的胃腸道損傷，同時合并其他自身免疫相關(guān)疾病。雖然在大多數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)了抗腸上皮細胞抗體和抗杯狀細胞抗體，但它們的存在是非特異性的，不能用于自身免疫性腸病的診斷。自身免疫性腸病的組織學(xué)表現(xiàn)差異很大，與其他免疫相關(guān)疾病也有很多相似之處。所以AIE的診斷比較困難，必須綜合病史、臨床癥狀、內(nèi)鏡下改變、組織學(xué)及血清學(xué)檢查綜合考慮。臨床中若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)難治性腹瀉，通過飲食調(diào)節(jié)治療無效，并且腸活檢發(fā)現(xiàn)絨毛萎縮、多量炎性細胞浸潤、上皮內(nèi)淋巴細胞增多且凋亡明顯時，需考慮AIE的可能。因此，全面認(rèn)識AIE的臨床和病理特征對于盡早診斷和及時開展適當(dāng)?shù)闹委熤陵P(guān)重要。此外，應(yīng)對患者進行隨訪和監(jiān)測，以便更好地掌握疾病治療情況，以及發(fā)現(xiàn)該疾病新的并發(fā)癥和/或合并癥，為臨床診斷和治療該疾病提供更多的數(shù)據(jù)和臨床信息。