韋軍
(賓陽(yáng)縣人民醫(yī)院,廣西 南寧,530400)
破傷風(fēng)抗毒素(tetanus antitoxin,TAT) 是預(yù)防破傷風(fēng)的有效藥物,但據(jù)大量安全性研究顯示,當(dāng)患者體質(zhì)、藥物和操作因素以及其他原因均可導(dǎo)致其皮試假陽(yáng)性,同時(shí)TAT也具備一定的毒副作用,若應(yīng)用不合理會(huì)使藥品不良反應(yīng)(ADR)出現(xiàn)增多,常見(jiàn)現(xiàn)象有過(guò)敏性休克、血清病及其他不良反應(yīng),嚴(yán)重威脅到患者生命健康[1]。近幾年來(lái),TAT用藥毒副反應(yīng)問(wèn)題經(jīng)常發(fā)生,已逐漸受到臨床廣泛關(guān)注。為此,本文主要結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外各醫(yī)家對(duì)TAT治療研究現(xiàn)狀,探討TAT的應(yīng)用安全性,為開(kāi)展上市后安全性評(píng)估提供有利參考,綜而述之。
TAT 是從免疫動(dòng)物獲得的血漿經(jīng)胃酶消化后,用硫酸銨鹽析法純化制成的液體或凍干抗毒素球蛋白,由于馬對(duì)破傷風(fēng)毒素比較敏感且體格較大,性格溫順易調(diào)教,因此免疫馬血漿成為目前使用頻率最高,自1890年Behring 和Kitasato[2]首先發(fā)現(xiàn)在豚鼠或家兔中注入破傷風(fēng)毒素后,其血清能用于中和其他動(dòng)物身體內(nèi)的毒素,從而抵御破傷風(fēng)感染,隨后,TAT 在破傷風(fēng)的預(yù)防和治療上發(fā)揮了重大的作用,具有效果好、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的優(yōu)勢(shì),在基層得到廣泛使用。但是由于破傷風(fēng)抗毒素存在動(dòng)物血清,容易引起過(guò)敏性反應(yīng),一旦出現(xiàn)過(guò)敏性休克,對(duì)患者的生命安全造成了較大的威脅。因此備受臨床關(guān)注,需合理使用破傷風(fēng)抗毒素,保障患者的健康安全。只需清創(chuàng)傷口即可。②若全程免疫或加強(qiáng)免疫超過(guò)5年,未超過(guò)10年,此時(shí)破傷風(fēng)抗體滴度較前下降,不潔傷口及污染傷口應(yīng)加強(qiáng)一劑破傷風(fēng)疫苗,不推薦使用TAT。清潔傷口不推薦使用破傷風(fēng)疫苗及TAT。③若全程免疫或加強(qiáng)免疫超過(guò)10年,此時(shí)部分患者體內(nèi)抗體水平下降至保護(hù)水平以下。所有傷口均建議加強(qiáng)注射1 針破傷風(fēng)疫苗促使身體快速恢復(fù)抗體水平,以達(dá)到長(zhǎng)期保護(hù),不需要使用TAT。(2)無(wú)免疫、免疫不全或免疫史不清,認(rèn)為無(wú)抗體保護(hù)患者:①當(dāng)傷口較小、表淺、清潔:認(rèn)為感染破傷風(fēng)可能性不大,有時(shí)間讓自身產(chǎn)生保護(hù)性抗體時(shí),應(yīng)于傷后0 天,28 天,7月接種一劑破傷風(fēng)疫苗,促使身體產(chǎn)生主動(dòng)抗體達(dá)到長(zhǎng)期保護(hù);②當(dāng)傷口較大、深、污染不潔、有大量異物或壞死組織或未徹底清創(chuàng)傷口時(shí),認(rèn)為破傷風(fēng)感染可能性比較大,應(yīng)于傷后0 天、28 天、7月接種一劑破傷風(fēng)疫苗,促使身體產(chǎn)生主動(dòng)抗體達(dá)到長(zhǎng)期保護(hù)[6]。
目前我國(guó) TAT 臨床應(yīng)用主要存在以下4 大誤區(qū)。(1)創(chuàng)傷后一律應(yīng)用TAT 的被動(dòng)免疫。在多數(shù)醫(yī)院,當(dāng)患者就診時(shí)只要是外傷,甚至只是擦傷,無(wú)論其是否進(jìn)行過(guò)主動(dòng)免疫,一律應(yīng)用TAT 進(jìn)行被動(dòng)免疫。其結(jié)果是一方面使有限的醫(yī)療資源造成巨大浪費(fèi),另一方面是增加了TAT(馬血清)可能造成過(guò)敏反應(yīng)等的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和不必要的醫(yī)療經(jīng)歷[3]。(2) TAT 在外傷后24h之內(nèi)才有效。但其實(shí)非新生兒破傷風(fēng)感染后發(fā)病的潛伏期為3~21d,罕見(jiàn)病例可長(zhǎng)至半年,根據(jù)其發(fā)病機(jī)制,傷后24h 之內(nèi)甚至稍晚應(yīng)用破傷風(fēng)抗毒素,都能起到預(yù)防作用;即使發(fā)病,癥狀也應(yīng)較輕。因此臨床上應(yīng)強(qiáng)調(diào)盡早應(yīng)用。(3)該應(yīng)用被動(dòng)免疫制劑時(shí)卻不應(yīng)用,對(duì)于某些非外傷性的損傷,如肛周膿腫、結(jié)腸穿孔等,臨床醫(yī)生卻很少考慮到其有破傷風(fēng)桿菌感染的可能。其實(shí),破傷風(fēng)桿菌大量存在于人的腸道內(nèi),并隨糞便排出體外,于是腸道破裂所造成的腹腔及手術(shù)切口污染機(jī)會(huì)大大增加。若病史較長(zhǎng)污染重,術(shù)后可能發(fā)生切口的破傷風(fēng)桿菌感染[4]。因此,此類未行破傷風(fēng)主動(dòng)免疫并罹患該類損傷性疾病的患者,應(yīng)該應(yīng)用TAT。(4)行TAT 被動(dòng)免疫后就不會(huì)患破傷風(fēng)TAT 為直接抗體,但實(shí)際上,一次TAT 的應(yīng)用仍無(wú)法給人體帶來(lái)對(duì)破傷風(fēng)桿菌的持久免疫力。需要保持體內(nèi)較高的破傷風(fēng)外毒素抗體滴度水平,是對(duì)抗破傷風(fēng)桿菌感染的最有效的措施[5]。
因TAT 屬于異源抗體,即使是通過(guò)不同途徑注射均會(huì)導(dǎo)致局部過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克乃至死亡。我國(guó)對(duì)于TAT 的研究起步較晚,在80年代初期才開(kāi)始生產(chǎn)人源特異性免疫球蛋白,且市場(chǎng)上絕大部分均為馬血清,自90年代中期采用胃酶消化、硫酸銨鹽析提取馬抗破傷風(fēng)免疫球蛋白后開(kāi)始生產(chǎn)精制抗毒素,隨后又增加了超濾法,TAT 逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榫破?,質(zhì)量有了明顯的提高[7],但國(guó)內(nèi)關(guān)于TAT 的不良反應(yīng)仍有報(bào)道,徐學(xué)君、程幼苗[8]等人檢索了1996-01 至2016-10 收錄的有關(guān)破傷風(fēng)抗毒素引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料得出,58.23%的不良反應(yīng)集中20~39 歲的人群中;用藥時(shí)間上,20 min 內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率最高,達(dá)到43.04%,不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、過(guò)敏反應(yīng)、血清病等,分別占比46.84%、39.87%、2.53%,最終因過(guò)敏性休克導(dǎo)致死亡率達(dá)到1.27%。余超、徐玉茗[9]等人對(duì)收集到的2636 例TAT 致不良反應(yīng)相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得出,TAT 致不良反應(yīng)中男性居多,年齡集中在15~35 歲,約占70.32%(289/411);28.28%的不良反應(yīng)是由溶劑為注射用水所引起,不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間大多在用藥30 min 內(nèi),以皮膚及附件損害、循環(huán)系統(tǒng)損害及全身反應(yīng)為主,可出現(xiàn)蕁麻疹、皮膚瘙癢、胸悶、過(guò)敏性休克等癥狀。劉素琴、黃海霞[10]等人調(diào)查了江蘇省金壇市人民醫(yī)院2008~2009年應(yīng)用破傷風(fēng)抗毒素注射液發(fā)生不良反應(yīng)患者的臨床資料得出,發(fā)病人群集中在30~40 歲之間,男性不良反應(yīng)發(fā)生率高于女性,在出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中34.8%合并用藥,28.3%在用藥前后3 d 內(nèi)飲酒,而發(fā)生不良反應(yīng)后治愈時(shí)間一般<7 d。種種結(jié)論均提示應(yīng)用TAT 發(fā)生不良反應(yīng)患者以30~40 歲男性較多見(jiàn),臨床應(yīng)警惕TAT 引起的過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng),減少預(yù)防性使用抗菌藥物及其他合并用藥,避免飲酒,加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè),確保用藥安全。
(1)對(duì)完成全程免疫接種或加強(qiáng)免疫破傷風(fēng)疫苗的患者:①若全程免疫或加強(qiáng)免疫未超過(guò)5年,此時(shí)體內(nèi)具有較高抗體水平。任何傷口均不需要接種破傷風(fēng)疫苗及使用TAT 被動(dòng)免疫,
綜上所述,TAT 作為馬血清制品,即可為抗破傷風(fēng)毒素的抗體,也是外源性完全抗原,有一定抗原效果。臨床可用于外傷、燒傷、動(dòng)物咬傷等患者。該藥具有起效迅速、療效肯定、易操作等特點(diǎn),但在治療過(guò)程中仍需要關(guān)注患者不良反應(yīng)、溶媒、劑量、及藥物相互作用等問(wèn)題。在臨床實(shí)踐中尤其需要注意以下幾點(diǎn):注射前詢問(wèn)過(guò)敏史、注射濃度與觀察時(shí)間、TAT注射原則、過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)防和救治。當(dāng)遇到TAT 皮試陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性者、過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)放棄使用TAT,減少毒副作用的產(chǎn)生。