孫禮 盧云 苗麗娟 劉青 毛寶宏 武美麗 姚婷婷 王曉霞

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 730050

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（squamous intraepithelial lesion，SIL）是宮頸上皮癌前病變，高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）有進(jìn)展為宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)。歐洲宮頸癌篩查質(zhì)量保證指南和美國陰道鏡檢查和宮頸病理學(xué)會(huì)指南［1-2］建議，對(duì)于經(jīng)組織學(xué)確診宮頸HSIL（CIN3 及CIN2 且p16 染色陽性者）患者行手術(shù)治療，防止病情進(jìn)展。目前HSIL 手術(shù)治療方法主要包括宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）、冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC）和子宮切除術(shù)等。LEEP 由于具有操作簡便、創(chuàng)傷小以及手術(shù)并發(fā)癥少、無須住院等優(yōu)點(diǎn)，近年來廣泛應(yīng)用于HSIL 治療中。然而LEEP 手術(shù)后切緣陽性、病灶殘留以及復(fù)發(fā)問題在臨床工作中較為常見。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約23%的患者手術(shù)切除邊緣呈陽性［3］，7%~85%的切緣陽性患者后續(xù)隨訪中出現(xiàn)殘留病變、復(fù)發(fā)或侵襲性病變［4］，HSIL 患者治療 1 年后，切緣陽性患者較切緣陰性患者病變持續(xù)/復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高10 倍［5］。因此，減少切緣陽性的發(fā)生，可有效降低術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)對(duì)于提高微創(chuàng)手術(shù)技巧、保護(hù)婦女生育能力和宮頸病變的規(guī)范化管理具有重要意義。本文對(duì)HSIL 手術(shù)治療后切緣陽性的危險(xiǎn)因素、轉(zhuǎn)歸、處理方法做一綜述，以期為臨床治療及術(shù)后管理提供科學(xué)依據(jù)。

1 宮頸錐切術(shù)后切緣陽性危險(xiǎn)因素

研究顯示5%~30%的HSIL 患者在宮頸錐切術(shù)后隨訪中出現(xiàn)了殘留病變或復(fù)發(fā)［6-8］。切緣呈陽性與CIN殘留病變或復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

1.1 患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài) Murat 等［9］對(duì) 315 例 HSIL患者LEEP 術(shù)后病例資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后患者手術(shù)切緣陽性比例（46.7%）明顯高于絕經(jīng)前患者（27%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而另一文獻(xiàn)中以471 例接受CKC 或LEEP 手術(shù)患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示宮頸錐切術(shù)后切緣陽性與患者年齡及是否絕經(jīng)無明顯相關(guān)性［10］。因此，HSIL 治療后切緣陽性與患者年齡及絕經(jīng)狀態(tài)是否相關(guān)，尚無統(tǒng)一結(jié)論，仍需大樣本研究論證。但研究表明，絕經(jīng)后患者雌激素水平下降，宮頸管柱狀上皮內(nèi)移，陰道鏡下無法全面觀察轉(zhuǎn)換區(qū)，不利于手術(shù)醫(yī)生對(duì)病灶的評(píng)估，可能導(dǎo)致絕經(jīng)后女性切緣陽性及病灶殘留發(fā)生率增加。同時(shí)，絕經(jīng)后宮頸陰道部萎縮，解剖結(jié)構(gòu)不清晰，無法達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的切除深度，增加了術(shù)后切緣陽性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于年齡較大HSIL患者，尤其是絕經(jīng)后患者，更應(yīng)注意手術(shù)范圍及深度，絕經(jīng)后宮頸管內(nèi)CIN 病變幾率較絕經(jīng)前明顯增加，建議LEEP 手術(shù)前評(píng)估頸管情況，避免病變的漏診，有助于醫(yī)生評(píng)估手術(shù)范圍，以減少切緣陽性發(fā)生。

1.2 術(shù)前HPV 感染 宮頸癌發(fā)展最重要的決定因素是人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染，特別是16 和18 亞型，可導(dǎo)致約70%的宮頸癌及50%的癌前病變［11］。文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前HPV 陽性與錐切術(shù)后切緣陽性密切相關(guān)，與HPV 陰性組比較，低危型或高危型HPV 陽性均增加錐切術(shù)后切緣陽性的風(fēng)險(xiǎn)［10］。但是，馬全富等［12］以 174例因LEEP 術(shù)后病檢HSIL 行全子宮切除術(shù)后患者為研究對(duì)象，隨訪36~75 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)術(shù)前HPV 檢測陽性與術(shù)后病灶殘留之間無相關(guān)性。目前術(shù)前HPV 陽性與術(shù)后切緣陽性、病灶殘留等的關(guān)系尚無定論，需進(jìn)一步考證。研究表明，錐切術(shù)中行HPV 檢測與6 個(gè)月的HPV 檢測具有相同的預(yù)后價(jià)值，可以比常規(guī)方法更早地確定治療失敗。術(shù)中測試的高陰性預(yù)測值的患者可避免過多隨訪，從而優(yōu)化資源，降低患者的焦慮水平［13］。且根據(jù)目前隨訪策略，錐切術(shù)后HPV 持續(xù)陽性是預(yù)測CIN 殘留或復(fù)發(fā)的重要依據(jù)。

1.3 吸煙 Liss 等［14］研究發(fā)現(xiàn)吸煙者術(shù)后切緣陽性發(fā)生率更高（OR=2.01；95%CI=1.12~3.6；P<0.01），主動(dòng)或被動(dòng)吸煙是錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。另有文獻(xiàn)報(bào)道，HSIL 錐切術(shù)后吸煙組與不吸煙組術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。研究表明，吸煙會(huì)損害女性接觸HPV 后產(chǎn)生的抗體反應(yīng)，抗體降低會(huì)增加女性感染HPV 的風(fēng)險(xiǎn)，而宮頸局部免疫力的下降有利于HPV 的持續(xù)感染，導(dǎo)致CIN 的進(jìn)展［17］。因此，雖然吸煙對(duì)宮頸病變的殘留或復(fù)發(fā)的影響尚不明確，但是仍建議錐切治療后戒煙，對(duì)于被動(dòng)吸煙者，建議其家屬戒煙。

1.4 術(shù)前活檢病變的嚴(yán)重程度及圓錐標(biāo)本中涉及的象限數(shù) 聶小毳等［10］研究發(fā)現(xiàn)宮頸高級(jí)別病變是CIN錐切術(shù)后切緣陽性的危險(xiǎn)因素，這與Igor Aluloski 等［18］的研究結(jié)果（術(shù)前活檢病變的嚴(yán)重程度是宮頸病變患者手術(shù)切緣陽性的獨(dú)立預(yù)測因素）相一致。同時(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道，3 個(gè)以上象限存在HSIL，手術(shù)切緣陽性的風(fēng)險(xiǎn)是2 個(gè)或2 個(gè)以上象限的患者的2.71 倍。從而得出：圓錐標(biāo)本中涉及的象限數(shù)是與邊緣狀態(tài)陽性相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。這提示我們應(yīng)注意術(shù)前活檢病變的嚴(yán)重程度及病灶范圍、數(shù)量，病灶范圍較大者發(fā)生術(shù)后切緣陽性風(fēng)險(xiǎn)升高。

1.5 錐體深度 文獻(xiàn)報(bào)道，椎體深度（切除標(biāo)本的長度，從最遠(yuǎn)端/外界至最近端/內(nèi)界）是切緣陽性的另一重要危險(xiǎn)因素［9，18，19］，Beyer 等［20］對(duì) 517 例 HSIL 患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，被切除椎體邊緣的組織學(xué)狀態(tài)與被切除椎體的深度明顯相關(guān)，并建議切除深度≥20mm，以達(dá)到組織學(xué)陰性邊緣。Klieamn 等［21］發(fā)現(xiàn)，錐切術(shù)后陽性與陰性的椎體標(biāo)本的平均深度分別為17.1mm 和 22.4mm。此外，Papoutsis 等［22］的研究分析建議獲得清晰的手術(shù)切緣的最佳椎體深度為10mm，而Milinovic 等［23］的研究表明，為獲得陰性宮頸內(nèi)緣，建議未產(chǎn)婦女的椎體深度為15mm，多產(chǎn)婦女的椎體深度為18mm。

目前，對(duì)于HSIL 患者進(jìn)行錐切治療的最佳椎體深度沒有統(tǒng)一的界定。圓錐標(biāo)本的深度通常是根據(jù)患者年齡、轉(zhuǎn)化區(qū)類型來評(píng)估。2016 年英國國家子宮頸篩查衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目（NHSCSP）建議，錐切寬度應(yīng)達(dá)7mm，最好整塊切除病變組織。國內(nèi)建議切除的范圍應(yīng)包括：全部子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)，一定的子宮頸管及間質(zhì)，根據(jù)轉(zhuǎn)化區(qū)的類型選擇相應(yīng)的手術(shù)類型，1 型切除：7~10mm，2 型切除：10~15mm，3 型切除：15~25mm。為盡量完整切除病灶、減少切緣陽性的發(fā)生，增加切除椎體深度似乎是可行的方法，然而，值得注意的是，更深的椎體標(biāo)本與更大風(fēng)險(xiǎn)的頸椎管狹窄、術(shù)中出血和隨后的產(chǎn)科并發(fā)癥（宮頸機(jī)能不全、早產(chǎn)、胎膜早破）相關(guān)［24］。有研究提出，錐切深度的增加與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)，估計(jì)每多切除1mm 組織，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加6%［25］。同時(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道，LEEP 手術(shù)后6 個(gè)月宮頸再生長度受切除椎體長度增加的影響，但不受年齡和手術(shù)方法的影響。因此，在獲得同等臨床療效的前提下，盡量控制椎體尺寸是至關(guān)重要的，較小的椎體切除更利于宮頸再生，減少未來潛在的產(chǎn)科并發(fā)癥［26］。

近年來，CIN 發(fā)病趨于年輕化，HSIL 的治療與患者生育要求密切相關(guān)，因此，錐切深度的選擇應(yīng)該權(quán)衡手術(shù)邊緣和/或殘留的可能性、手術(shù)并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)和患者的生育要求之間的關(guān)系。對(duì)于年輕女性，應(yīng)在盡量切除病灶的同時(shí)減少錐切深度及體積，以降低產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于HSIL 患者，應(yīng)盡可能通過LEEP或CKC 切除病灶，達(dá)到切緣陰性，手術(shù)椎體深度的評(píng)估包括患者年齡、產(chǎn)次、轉(zhuǎn)化區(qū)類型、ECC 結(jié)果等，同時(shí)，還應(yīng)結(jié)合患者的生育要求決定切除范圍。HSIL 治療后切緣陽性的患者所承擔(dān)的心理壓力往往較大，尤其對(duì)于有生育要求的年輕患者，既有對(duì)癌癥的恐懼，又有對(duì)再次手術(shù)影響生育的擔(dān)心。因此，盡可能地做到切緣陰性值得探索，尤其對(duì)于育齡期女性，如何個(gè)體化制定患者LEEP 錐切深度及范圍，仍需大樣本、多中心、前瞻性/隨機(jī)對(duì)照研究提供幫助以制定較為理想的LEEP 錐切模型。

2 切緣陽性轉(zhuǎn)歸及處理

Sim?Es 等［27］通過回顧性分析 274 例 CIN2/CIN3錐切術(shù)后臨床資料，切緣陰性患者中77.2%（189 例）預(yù)后正常，22.8%復(fù)發(fā)。切緣陽性患者中60%預(yù)后正常，40%復(fù)發(fā)。顯而易見，切緣陽性患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的比例明顯高于切緣陰性患者。同時(shí)結(jié)果表明，無論手術(shù)后切緣陽性或陰性，均存在疾病復(fù)發(fā)可能。起初對(duì)于切緣陽性患者通常選擇行子宮切除術(shù)治療，但經(jīng)常出現(xiàn)手術(shù)標(biāo)本中找不到殘留病灶的情況。Lin 等［28］回顧性分析了因CIN 行LEEP 術(shù)后全子宮切除術(shù)的594 例患者的臨床資料，結(jié)果表明，在LEEP 術(shù)后切緣陽性的患者中，64.9%的患者切除的宮頸內(nèi)未見明顯的上皮內(nèi)病變，約79.1%沒有CIN2+級(jí)病變。導(dǎo)致這種情況的可能原因是切除宮頸標(biāo)本后對(duì)粗糙區(qū)域的燒灼，同時(shí)，殘腔的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大量免疫介質(zhì)的釋放和淋巴細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的吸引，也可能破壞殘留過程。因此，美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)建議，如果在切緣發(fā)現(xiàn)高級(jí)別CIN，首選在治療后4~6 個(gè)月采用宮頸內(nèi)取樣的細(xì)胞學(xué)方法重新評(píng)估。WHO 推薦HSIL 治療后切緣陽性的處理應(yīng)個(gè)體化，需綜合考慮以下因素，包括患者年齡、生育要求、隨訪條件、陽性切緣位置及病灶范圍；此外，因CIN 病灶具有多中心及跳躍式的特點(diǎn)，切緣陰性亦無法排除疾病殘留及復(fù)發(fā)可能。因此，HSIL 接受錐切治療后的患者，無論切緣陽性或陰性，均應(yīng)接受定期隨訪，制定規(guī)范的隨訪方案，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)CIN 殘留或復(fù)發(fā)，及早采取相應(yīng)的治療。

3 小結(jié)

綜上所述，雖然導(dǎo)致HSIL 治療后切緣陽性確切原因未知，但目前普遍認(rèn)為可能的危險(xiǎn)因素包括：患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、術(shù)前HPV 感染、吸煙、術(shù)前活檢的病變的嚴(yán)重程度、錐切標(biāo)本中涉及的象限數(shù)和錐體深度等。上述相關(guān)因素的識(shí)別對(duì)于CIN 的治療具有重要意義。對(duì)于切緣陽性患者，應(yīng)結(jié)合患者具體情況給予個(gè)體化方案，同時(shí)應(yīng)注意心理疏導(dǎo)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測及隨訪是預(yù)防CIN復(fù)發(fā)、進(jìn)展的重要手段。同時(shí)，LEEP 術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)應(yīng)充分評(píng)估上述因素，結(jié)合患者術(shù)前宮頸長度，進(jìn)行大樣本、前瞻性研究，以期達(dá)到最佳錐切深度，為制定理想的LEEP 錐切模型提供數(shù)據(jù)資料，指導(dǎo)臨床治療。