張水軍，王智慧（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，肝移植中心，河南 鄭州450052）

因各種原因引起的終末期肝病，肝移植治療已成為唯一有效方法，肝移植受者術(shù)前往往伴隨嚴(yán)重的凝血功能紊亂和出血風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，由于肝移植手術(shù)時(shí)間較長，操作復(fù)雜，術(shù)后有發(fā)生凝血功能異常和腹腔出血的傾向。肝移植術(shù)后腹腔出血、動靜脈血栓形成嚴(yán)重影響受者生存率和生活質(zhì)量，所以維持圍術(shù)期凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡、控制出血對改善患者預(yù)后顯得尤為重要。

1 肝移植圍術(shù)期凝血功能的病理生理改變

肝臟在出凝血功能中起著非常重要的作用，大多數(shù)促凝因子和抗凝因子在肝內(nèi)合成及代謝。終末期肝病患者往往凝血功能較差，抗凝與促凝處于低水平的平衡狀態(tài)，促凝、抗凝及纖溶等病理生理變化共同參與圍術(shù)期各時(shí)段。

術(shù)前，終末期肝病患者肝細(xì)胞大量壞死，肝臟合成的凝血因子減少，同時(shí)伴隨血小板數(shù)量減少、功能下降，纖溶活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致凝血功能紊亂，術(shù)前血液主要表現(xiàn)為低凝狀態(tài)。

術(shù)中，出凝血功能復(fù)雜多變。與患者年齡，肝病嚴(yán)重程度、供肝質(zhì)量及麻醉管理、外科手術(shù)操作等密切相關(guān)。在無肝前期，切除病肝的過程造成不同程度的滲血和出血,直接導(dǎo)致了凝血因子丟失,同時(shí)凝血與纖溶機(jī)制被啟動,進(jìn)一步消耗大量凝血因子及血小板，因此應(yīng)給予促凝藥物治療。此期一般創(chuàng)面滲血嚴(yán)重，若患者同時(shí)合并門脈高壓癥、上腹部手術(shù)史或長期激素應(yīng)用史等，術(shù)中出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及危重程度亦會增加。在無肝期，因無凝血因子合成，可導(dǎo)致嚴(yán)重的消耗性凝血功能障礙；同時(shí)體溫保護(hù)欠佳、高乳酸血癥和低鈣血癥也會加重凝血功能障礙。新肝植入早期，合成凝血因子功能尚未健全。新肝血流開放以后，大量肝素、類肝素物質(zhì)從新肝進(jìn)入受者體內(nèi)，內(nèi)源性肝素釋放，進(jìn)而導(dǎo)致的高肝素血癥，缺血/再灌注損傷，酸性代謝產(chǎn)物大量增多均可導(dǎo)致低凝。同時(shí)新肝肝竇內(nèi)皮細(xì)胞釋放了大量纖溶酶原激活物，而新肝合成纖溶酶原激活物抑制因子能力減弱，從而引發(fā)纖溶亢進(jìn)。所以肝移植術(shù)后早期凝血功能異常主要表現(xiàn)為異常出血。這種情況持續(xù)時(shí)間并不長，并可隨著新肝功能逐漸恢復(fù), 新的凝血因子補(bǔ)充入血，凝血功能開始緩慢好轉(zhuǎn)。當(dāng)早期移植肝初始功能不良時(shí)，嚴(yán)重凝血功能障礙可能持續(xù)存在。

術(shù)后，隨著移植肝功能恢復(fù), 凝血障礙逐步得到改善。術(shù)后新肝較快、較早地合成促凝因子, 較慢、較晚地合成抗凝物質(zhì)，即促凝、抗凝以及纖溶機(jī)制的恢復(fù)次序與進(jìn)程不盡協(xié)同, 這種凝血功能不同步的恢復(fù)、供肝質(zhì)量、缺血/再灌注損傷程度、移植肝血流情況、藥物、排斥反應(yīng)及感染等因素容易導(dǎo)致高凝反應(yīng)、造成肝動脈血栓形成［1］。

2 肝移植圍術(shù)期凝血功能的監(jiān)測

術(shù)中出血是肝移植手術(shù)的主要挑戰(zhàn)之一，出血程度直接影響受者的預(yù)后，甚至威脅受者的生命安全。密切、動態(tài)監(jiān)測凝血功能并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果實(shí)施有效的凝血功能管理是肝移植圍術(shù)期管理的重要環(huán)節(jié)。各種檢測凝血功能的方法特點(diǎn)不同，各有優(yōu)勢與不足，術(shù)中進(jìn)行凝血功能檢測時(shí)，應(yīng)根據(jù)不同情況合理選擇檢測手段。通過對凝血系統(tǒng)全程的動態(tài)分析，鑒別出血原因，精準(zhǔn)化、個(gè)體化地進(jìn)行血液輸注，以免造成血液資源的浪費(fèi)。

推薦采用常規(guī)凝血指標(biāo)進(jìn)行凝血功能的篩查與評估, 包括血常規(guī)、凝血因子消耗的相關(guān)指標(biāo)（PT、APTT、纖維蛋白原濃度等）、纖溶系統(tǒng)活化的相關(guān)指標(biāo)（FDP、D-二聚體）等。對于存在明顯凝血功能障礙的肝移植受者，推薦采用血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）等檢測技術(shù)進(jìn)一步評價(jià)和分析凝血功能。TEG 可以動態(tài)反映血液凝固的整個(gè)過程,鑒別凝血障礙的原因，如凝血因子數(shù)量不足或功能下降、血小板功能下降、纖維蛋白原含量或功能異常或纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)等，能夠反映體內(nèi)凝血再平衡狀態(tài),評估出血風(fēng)險(xiǎn)更加敏感［2-3］。

3 肝移植圍術(shù)期各階段凝血功能變化的處理

肝移植圍術(shù)期凝血功能處理的目標(biāo)是通過及時(shí)監(jiān)測和特定療法，在避免血栓形成的同時(shí)盡量保持血液正常凝固性。肝移植圍術(shù)期可輸注血制品和改善凝血的藥物來改善受者凝血功能，包括：紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、血小板、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物、重組活化凝血因子Ⅶa、抗纖溶藥物、維生素K 等。若可以用藥物糾正，盡量避免應(yīng)用血制品，因?yàn)檩斪⒀破肥歉我浦膊涣嫁D(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，輸血可引發(fā)輸血反應(yīng)、輸血相關(guān)肺損傷、過敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)、低體溫、高血鉀、低血鈣、酸堿失衡等。大量血制品的應(yīng)用也會增加肝動脈血栓形成的發(fā)生率及術(shù)后感染率［4］。

術(shù)前：肝臟合成凝血因子減少,若合并慢性失血，凝血因子消耗增加，同時(shí)伴隨不同程度的血小板減少及纖溶亢進(jìn)，血液呈低凝狀態(tài)。此期重點(diǎn)是應(yīng)用促凝血物質(zhì)，如新鮮冰凍血漿、冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物及重組活化凝血因子Ⅶa等。此期不宜過早糾正凝血功能，因?yàn)槟蜃影胨テ谳^短，過早給予大劑量的外源性凝血物質(zhì)，只能在短期內(nèi)使凝血狀態(tài)稍有好轉(zhuǎn)，如無出血情況，一般不建議過早補(bǔ)充凝血因子［5-6］。

術(shù)中：肝移植術(shù)中對凝血功能的管理，應(yīng)盡量在控制出血的基礎(chǔ)上注意監(jiān)測凝血功能、保溫（＞35℃）、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（pH ＞7.2、血漿離子鈣＞1 mmol/L 等）、血流動力學(xué)穩(wěn)定、藥物和血制品的應(yīng)用。① 無肝前期：此階段與術(shù)前相似，主要是凝血因子缺乏。原發(fā)肝病導(dǎo)致的凝血因子合成減少、術(shù)中出血造成凝血因子及血小板的丟失。此階段易發(fā)生消耗性凝血障礙與稀釋性凝血障礙,應(yīng)注意維持血流動力學(xué)穩(wěn)定及水電解質(zhì)、酸堿平衡；注意維護(hù)凝血反應(yīng)環(huán)境，避免低鈣血癥，加強(qiáng)體溫保護(hù)；注意個(gè)體化、針對性糾正凝血功能障礙?？梢暂斎爰t細(xì)胞、新鮮冰凍血漿等血制品,以及纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物和氨甲環(huán)酸等藥品。同時(shí),防止脆弱的凝血再平衡狀態(tài)向低凝方向發(fā)展［7-8］。② 無肝期：凝血因子和血小板明顯減少，同時(shí)由于內(nèi)毒素增加，容易導(dǎo)致血管內(nèi)凝血甚至播散性血管內(nèi)凝血反應(yīng)，凝血因子進(jìn)一步消耗，進(jìn)而加重低凝。此期由于缺乏肝臟對組織纖溶酶原激活劑的清除作用，而且纖溶抑制物水平下降，均可導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)。低凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)導(dǎo)致此期容易出血。此期的出血不易控制，應(yīng)盡量縮短無肝期或術(shù)中采用靜脈－靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)。此外,由于經(jīng)典原位非轉(zhuǎn)流肝移植無肝期門靜脈與下腔靜脈血流受到全程阻斷以及供肝保存性損傷等原因，無肝期輸注過多促凝物質(zhì)有引發(fā)肝內(nèi)血管微血栓形成及肺動脈栓塞等潛在風(fēng)險(xiǎn),故不主張過度糾正低凝性凝血異常。應(yīng)根據(jù)檢測情況慎用新鮮冰凍血漿、冷沉淀、血小板、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物及鈣離子等。同時(shí)避免過多輸注全血或紅細(xì)胞。③ 新肝期：根據(jù)術(shù)區(qū)創(chuàng)面滲血和凝血檢測情況制定處理方案：若創(chuàng)面滲血明顯，可輸注適量新鮮冰凍血漿；若創(chuàng)面滲血嚴(yán)重且PT、APTT、INR 升高1 倍以上，可適量給予凝血酶原復(fù)合物300 ～ 600 U。根據(jù)TEG 檢測，合理調(diào)整凝血功能，應(yīng)用抗纖溶藥物(如氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸等)來糾正。若活化凝血時(shí)間(activate clotting time，ACT)延長，可靜注魚精蛋白進(jìn)行對抗。需要重視的是，此期應(yīng)慎重應(yīng)用改善凝血藥物，控制創(chuàng)面滲血即可，不必要求PT、APTT、INR 正常。同時(shí)應(yīng)注意維持體溫和水電解質(zhì)的平衡［9-10］。

術(shù)后早期：凝血功能逐漸恢復(fù),血管吻合口附近一般易形成高凝狀態(tài),而肝動脈血栓形成的高發(fā)期是術(shù)后2 周內(nèi)。大量促凝藥物與血制品的輸入易導(dǎo)致肝動脈血栓形成。因此，應(yīng)避免過度應(yīng)用促凝藥及血制品，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果適度使用抗凝血藥物,如血小板解聚劑（如低分子右旋糖酐）或者小劑量肝素，避免血栓形成。若術(shù)后肝功能恢復(fù)良好，且無活動性出血，一般不建議用止血藥。血栓一旦形成，處理十分復(fù)雜，其后果也更加嚴(yán)重。

綜上所述，肝移植圍術(shù)期出凝血功能復(fù)雜多變,不同時(shí)期出凝血障礙的發(fā)生機(jī)制、嚴(yán)重程度和調(diào)控措施各有不同。應(yīng)高度重視凝血功能的監(jiān)測和治療，既要防止出血傾向，也要避免對低凝狀態(tài)的糾正過度導(dǎo)致的血栓形成。因此，應(yīng)對肝移植圍術(shù)期進(jìn)行科學(xué)、合理、有效的凝血功能管理。