范鐵艷，徐光勛，宋繼勇，湯睿，李昂，于里涵，盧倩，陳虹（清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院，清華大學臨床醫(yī)學院，肝膽胰中心 北京 100000）

上 皮 樣 血 管 內 皮 瘤（epithelioid hemangio endothelioma，EHE）是較為少見的血管源性腫瘤。1982 年由Weiss 首次報道［1］，1984 年Ishak 等首次報道了肝臟上皮樣血管內皮瘤（hepatic epithelioid hemangio endothelioma，HEHE）［2］。該病可導致肝功能衰竭，是肝移植手術的少見病因。本院收治1 例HEHE 伴發(fā)肺轉移患者行肝移植手術，并進行了跟蹤隨訪，現報道如下。

1 一般資料

患者女性，43 歲。因“發(fā)現肝占位7 年，腹脹伴雙下肢水腫加重3 個月”于2020 年3 月12 日入院?；颊? 年前常規(guī)體檢腹部B 超：肝內多發(fā)低回聲結節(jié)，最大47 mm×46 mm。肝臟病理：低度惡性血管內皮瘤。未進一步診治。3 個月前出現腹脹、右上腹不適、納差、雙下肢水腫。腹部增強核磁提示：肝內多發(fā)病變，融合成片，最大9 cm×8 cm，肝右葉為著。給予經肝動脈栓塞治療。腹脹及雙下肢水腫逐漸加重，伴腰背部疼痛，給予對癥治療效果欠佳。PET-CT 提示：肝臟顯著增大，彌漫性病變呈多發(fā)不均勻代謝增高并多發(fā)無代謝區(qū)，考慮血管源性惡性腫瘤可能，肝上皮樣血管內皮瘤？血管肉瘤？肺內多發(fā)轉移性結節(jié)。為進一步診治入院。

2 治療及預后

入院時體格檢查：腹部膨隆，腹軟，肝臟右肋緣下3 cm，劍突下5 cm，觸及質韌，肝區(qū)、脾區(qū)叩擊痛陽性，移動性濁音陽性。雙下肢重度水腫。查血常規(guī)：白細胞為11.84×109/L，血紅蛋白為89.00 g/L，血小板為122.00×109/L。肝功能：丙氨酸轉氨酶為2623.0 U/L，天冬氨酸轉氨酶為6341.1U/L，總膽紅素為284.4 μmol/L，直接膽紅素為172.1 μmol/L，白蛋白為32.1 g/L，堿性磷酸酶為1753 U/L，谷氨酰轉肽酶為246 U/L。凝血六項：凝血酶時間為23.7 s，凝血酶原時間為26.9 s，凝血酶原時間活動度為28.4%，凝血酶原時間比值為2.41，國際標準化比值為2.55。腹部CT：肝內多發(fā)占位性病變，門脈內血栓，下腔靜脈受壓狹窄——繼發(fā)性布加氏綜合征，脾腎靜脈分流，腹盆腔大量積液；腹盆壁皮下水腫，腹盆腔腸管水腫。胸部CT：雙肺多發(fā)結節(jié)病灶，考慮轉移。頭顱核磁：腦白質脫髓鞘變性改變（輕度）。骨掃描：右側第8、9 肋骨異常改變，考慮骨折所致可能性大，左側肱骨中段、雙側股骨中段異常所見，考慮良性病變，余全身骨骼未見異常改變。肺功能：輕度限制性通氣功能障礙（最大肺活量/預計值VCmax/pred）65.5%；第1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）87.30%；第1 秒用力呼氣容積（FEV1）：2.08 L，第1 秒用力呼氣容積/預計值（FEV1/pred）67.2 %；肺通氣儲備功能正常；小氣道功能正常；肺彌散功能中度下降。肺殘氣量占肺總量百分比中度升高。2020 年3 月14 日行肝移植手術，手術歷時8 h，無肝期約1.5 h，手術過程順利。術后病肝病理診斷結果：腫瘤細胞排列呈條索狀、巢團狀，部分位于竇隙內生長，腫瘤細胞呈上皮樣，胞漿淡染或嗜酸性，部分腫瘤細胞可見胞漿內腔隙，內見紅細胞，細胞核輕-中度異型性，大部分區(qū)域壞死、玻璃樣變及鈣化，局部間質黏液樣。腫瘤彌漫浸潤肝組織，侵犯但未突破肝被膜，可見多處脈管內瘤栓，并可見神經侵犯。門靜脈腔內見瘤栓。肝門部、主動脈旁及十二組淋巴結可見轉移瘤。腫瘤周圍肝組織彌漫壞死、出血，殘余肝細胞退變并淤膽，小膽管腔內膽栓形成。免疫組化：Vimentin（+）、CD31（+）、CD34（+）、CD10（+）、HSP70（局灶+）、HepPar-1（肝細胞+）、GPC3（-）、AE1/AE3（-）、CK7（膽管+）、CK19（膽管+）、Ki-67（25%+）。結合臨床，符合肝上皮樣血管內皮細胞瘤栓塞治療后改變。常規(guī)給予他克莫司聯合麥考酚鈉抗排斥反應治療，該患者手術恢復順利。為預防腫瘤復發(fā)，肝移植術后1個月，將他克莫司換為西羅莫司。術后2 個月，CT 示肝內多發(fā)低密度影，肺部結節(jié)較前進展，雙側胸腔積液，考慮腫瘤復發(fā)。行胸腔穿刺引流，胸水脫落細胞檢查提示上皮樣血管內皮瘤轉移。予口服侖法替尼8 mg/d 抗腫瘤治療，病情進一步進展，術后4 個月患者死于呼吸功能衰竭、腫瘤多發(fā)轉移、惡液質。

3 討 論

EHE 是一種少見的中、低度惡性血管源性腫瘤，其惡性程度介于良性血管瘤與血管內皮肉瘤之間，可發(fā)生在淺表或深部軟組織和血管內、肝、肺、骨等。HEHE 發(fā)病率很低，好發(fā)于20 ～ 40 歲女性［3-4］。病因不明，可能與口服避孕藥、肝炎、肝外傷、長期接觸石棉或氧化釷等有關［5］。臨床表現多變，可表現為從惰性病程到疾病迅速進展。研究表明EHE 發(fā)生與特異性染色體t（1；3）（p36.3；q25）易位有關［6-7］。HEHE 多累及雙側葉，單發(fā)者以累及右葉更為常見［8］。

EHE 的治療尚無標準化指南，治療方式包括化療、消融、抗血管生成藥物、手術切除和肝移植［9-12］，但有限的治療經驗不能提供足夠的數據來評估其臨床意義。有學者總結了30 年的HEHE 患者臨床數據發(fā)現手術治療的患者的生存率明顯高于非手術治療的患者，肝切除或肝移植是治療HEHE 有效手段［13］。即使患者存在肝外轉移，肝移植仍是治療無法切除的HEHE 的非常有效的手段［14］。HEHE 占行肝移植全部病因的0.8%［12］。國內HEHE 行肝移植相關文獻報告較少，僅見少量個案報道。上海復旦大學王正昕團隊報道2 例、浙江大學鄭樹森團隊報道9 例［15-16］。但是研究認為HEHE 肝移植治療時機的選擇十分重要，無肝外轉移時盡早行肝移植手術，患者受益更多［12］。文獻復習發(fā)現HEHE 較大的數據分析僅見于3 個分析。學者總結1987 — 2018 年美國器官資源共享網絡記錄的HEHE 患者肝移植術后5 年生存率為77%［17］。而歐洲肝移植注冊中心149 例因HEHE 肝移植患者5 年生存率略低于美國［18］。2020 年的最新的文獻報道，HEHE 的1 年、5 年、15 年的生存率分別為94.0%、82.6%和41.3%。雖然HEHE 屬于中、低度惡性腫瘤，但肝移植治療HEHE 較肝細胞肝癌預后好。歐洲肝移植登記系統(tǒng)總結1984 — 2014 年的數據顯示微血管的侵犯、肝門淋巴結轉移是移植術后復發(fā)的高風險因素，而與是否存在術前肝外轉移無相關性［19］。Grotz 等［20］報道美國梅奧診所30 例HEHE 患者，肝移植和肝切除兩組1、3、5 年生存率無差異，提出肝移植適用于不能切除的腫瘤患者，遠處轉移并非肝移植的禁忌證。Remiszewski 等［21］認為，不可切除且無肝外轉移的HEHE 為肝移植手術的最佳指征。肝移植治療HEHE 較肝細胞肝癌預后好。HEHE 行肝移植患者臨床資料分析有、無肝外轉移及淋巴結轉移在1、5、10 年生存率方面無差異［18］。而微血管侵犯患者1、5、10 年生存率較無微血管侵犯患者生存率更差。最大腫瘤直徑≤10 cm或多個腫瘤直徑總和≤10 cm、腫瘤結節(jié)數量≤10 個、腫瘤侵犯肝段數量≤4 個的患者生存期更長，生存率更高［13］。

對于HEHE 肝移植術后免疫抑制劑的選擇，目前無標準的治療方案，他克莫司、環(huán)孢素及西羅莫司均可使用。文獻報道2 例肝移植治療HEHE，術中均用激素500 mg +巴利昔單抗20 mg 誘導，術后第四天第二劑巴利昔單抗20 mg，早期采用他克莫司+嗎替麥考酚酯二聯免疫抑制方案，他克莫司血藥濃度為8 ～ 12 μg/L［22］。低劑量的環(huán)孢素和西羅莫司也可用于肝臟上皮樣血管內皮瘤患者肝移植術后免疫抑制劑的選擇。有學者報道2 例HEHE 應用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司治療進展期HEHE 療效顯著［23］。肝移植術后有36%的患者出現復發(fā)，復發(fā)時間平均15.6 個月。對于肝移植術后HEHE 復發(fā)的報道較少。1 例患者接受300 萬單位劑量的干擾素α-2b 治療肝臟上皮樣血管內皮瘤復發(fā)及轉移，臨床癥狀完全緩解。然而在治療第4 個月，發(fā)生了活檢證實的輕度移植物排斥反應。遂停用干擾素治療并給予類固醇激素沖擊與環(huán)孢素轉化為他克莫司抑制排斥反應，復查CT 發(fā)現盆腔腫塊部分消退，肝臟病變完全消退。因此作者認為皮下注射干擾素α-2b 有助于緩解癥狀和縮小腫瘤體積，但可能誘發(fā)移植排斥反應。干擾素治療最有利的時機可能是在肝移植術前，以潛在地減緩腫瘤生長和防止轉移［24］。

分析本例患者發(fā)病過程呈現慢性病程急劇加重，在肝移植術后短期即出現復發(fā)、轉移傾向，我們推測該例患者腫瘤生物學行為可能出現惡性傾向，提示預后較差。即使給予免疫抑制方案調整、靶向治療等手段，仍無法遏制病情進展。盡管相關文獻顯示對于存在轉移的HEHE 可行肝移植治療，5 年生存率尚可。我們認為對于肝移植治療HEHE尚需進一步研究。如對于腫瘤侵襲性的其他潛在生物學標志物，如有絲分裂指數、高細胞數、壞死/纖維化區(qū)域、細胞多形性和遺傳標記物等的深入研究；免疫抑制方案的充分論證，如mTOR 抑制劑西羅莫司治療進展期肝臟EHE 應用價值、新的抗血管生成藥物和靶向藥物等在未來的肝移植領域中應用亦值得期待［25-26］。