馬 濤

（天津北大醫(yī)療海洋石油醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300452）

糖尿?。╠iabetes）是一種內(nèi)分泌代謝疾病，其發(fā)病機(jī)制和病因尚未完全明，主要由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起，以慢性高血糖為主要特征。慢性高血糖會(huì)引起機(jī)體內(nèi)各種糖基化蛋白的過量堆積，形成高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物（AGEs），從而引起各個(gè)系統(tǒng)的慢性病變和功能喪失。AGEs具有高度異質(zhì)性，在人體內(nèi)以多種不同形式存在。研究顯示[1]，AGEs主要在與長(zhǎng)壽命的蛋白質(zhì)上積累，并在在細(xì)胞膜會(huì)與特點(diǎn)受體結(jié)合，進(jìn)而觸發(fā)核因子-KB信號(hào)通路，誘導(dǎo)促炎介質(zhì)過分表達(dá)，進(jìn)一步引發(fā)一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[2]。隨著近年來不斷的深入研究，AGEs抑制劑得到一定發(fā)展，尤其是天然產(chǎn)物AGEs抑制劑備受關(guān)注。本文主要對(duì)AGEs抑制劑對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響研究進(jìn)行綜述，旨在為預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥提供一定理論依據(jù)。

1 AGEs的形成及分類

研究顯示[3]，AGEs的形成包括三個(gè)階段，早期蛋白質(zhì)的氨基與還原糖的醛基反應(yīng)形成可逆的席夫堿，席夫堿通過重新排列形成酮胺類化合物（Amadori產(chǎn)物）。在糖基化反應(yīng)第2階段，Amadori產(chǎn)物會(huì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)變，形成二羰基中間體，如甲基乙二醛（MGO）或乙二醛（GO）。第3個(gè)階段可通過MGO、GO等中間體發(fā)生非氧化反應(yīng)，進(jìn)一步與蛋白質(zhì)中的精氨酸、半胱氨酸等氨基酸殘基發(fā)生反應(yīng)，通過一系列復(fù)雜反應(yīng)（氧化、脫水、分裂）形成大量交聯(lián)和非交聯(lián)終末產(chǎn)物，即AGEs?；蛘呖赏ㄟ^Amadori產(chǎn)物直接氧化形成AGEs。Wang B等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)和氨基酸的氧化也可形成AGEs。因此，蛋白質(zhì)非酶糖基化是一個(gè)復(fù)雜的反應(yīng)過程，其反應(yīng)產(chǎn)物也表現(xiàn)多樣化。

目前可檢測(cè)的AGEs主要分為三類，分別為熒光交聯(lián)性AGEs（戊糖素）、非熒光但具有交聯(lián)性的AGEs（甲基乙二醛賴氨酸二聚體，MOLD）以及非熒光且非交聯(lián)的AGEs（羧甲基賴氨酸，CML）[5]。AGEs不易被降解，存在于細(xì)胞間質(zhì)中，由巨噬細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別和清除。而血液中游離的AGEs由肝竇狀細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞上的清道夫受體進(jìn)行降解。在降解后形成可溶的AGE肽釋放，最后經(jīng)腎臟清除[6]。因此，任何腎臟功能的破壞均會(huì)導(dǎo)致AGEs的累積，從而造成內(nèi)皮功能紊亂和血管疾病的發(fā)生。

2 AGEs與糖尿病并發(fā)癥

2.1 發(fā)生機(jī)制 糖尿病并發(fā)癥的主要特征是循環(huán)中蛋白質(zhì)的異常滲漏、大小血管管腔的進(jìn)行性阻塞。研究顯示[7]，持續(xù)高血糖是大多數(shù)糖尿病并發(fā)癥的主要致病因素。AGEs的形成會(huì)抑制NO的產(chǎn)生，而NO作為血管舒張因子，具有抑制血管平滑肌增殖作用。AGEs的形成會(huì)降低NO水平，影響血管平滑肌增殖作用，進(jìn)一步使血管內(nèi)皮增厚，血管彈性降低，造成內(nèi)皮功能異常，發(fā)生組織重構(gòu)。血管平滑肌過度增殖，血管通透性顯著增加，進(jìn)一步誘發(fā)多種并發(fā)癥，這也是AGEs是引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的根本原因[8]。AGEs的根源較為廣泛，主要包括有內(nèi)源性和外源性，內(nèi)源性AGEs主要為蛋白質(zhì)等大分子與還原糖在體內(nèi)反應(yīng)形成的產(chǎn)物，外源性AGEs主要是從體外直接攝入。同時(shí)AGEs可以在不同的組織中積聚，如肺、肝、心肌、腎皮質(zhì)、腎小球基底膜、系膜和真皮層等。唐麗霞等[9]報(bào)道，內(nèi)源性AGEs形成會(huì)造成胰島素抵抗和氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，影響細(xì)胞內(nèi)外血管內(nèi)皮功能變化、損傷以及干擾各臟器正常組織結(jié)構(gòu)。外源性AGEs的攝入會(huì)明顯增加血液中的AGEs的濃度，引發(fā)胰島素抵抗，加速特異性損傷。糖基化過程是常見蛋白質(zhì)翻譯后的修飾，會(huì)損害生物體中正常蛋白質(zhì)的功能。因此，不論內(nèi)源性還是外源性AGEs，其主要致病原因多為機(jī)體內(nèi)AGEs的大量積累，導(dǎo)致組織蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化、功能異常。AGEs的不可逆積累發(fā)生變化，尤其是隨年齡增長(zhǎng)，組織中AGEs修飾蛋白質(zhì)水平升高，會(huì)引起動(dòng)脈、肺組織、心臟的彈性下降。多項(xiàng)研究指出[10]，神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、心血管疾病等均會(huì)因體內(nèi)AGEs增加而加劇。AGEs與其受體的相互作用可改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，增加促炎細(xì)胞因子和自由基的釋放。

2.2 常見并發(fā)癥 目前，臨床中較為嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥為糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病變以及血管性病變。糖尿病腎病的顯著特征是細(xì)胞外基質(zhì)的顯著擴(kuò)張，造成基底膜增厚、血管滲漏以及腎小球硬化[11]。王愛華[12]研究發(fā)現(xiàn)，給予正常小鼠持續(xù)注射1個(gè)月AGE白蛋白，可導(dǎo)致Ⅳ型膠原、層粘鏈蛋白、血清轉(zhuǎn)化因子β1的過度表達(dá)，并伴有腎小球肥大。由此可見，AGEs在糖尿病腎病發(fā)展具有重要作用。糖尿病腎病是終末期腎病的根本原因，會(huì)增加糖尿病患者致殘風(fēng)險(xiǎn)，臨床阻斷AGEs的形成或抑制腎臟中相應(yīng)受體途徑可成為糖尿病腎病治療的方向。

糖尿病視網(wǎng)膜病變主要特征是異常血管形成，造成出血、缺血以及梗死。特異性的血管功能和形態(tài)會(huì)使基底膜增厚，外膜細(xì)胞缺損以及通透性提高。AGEs的形成會(huì)抑制NO，而NO是血管舒張因子，具有抗血管平滑肌增殖作用。AGEs的積聚會(huì)使血管增厚、內(nèi)皮功能異常、彈性降低以及結(jié)構(gòu)變化。研究顯示[13]，AGEs積聚在眼部不同的隔室，并可能參與大量糖尿病性眼疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者眼部的定期檢查，及時(shí)給予有效治療和干預(yù)。

糖尿病血管性病變主要是AGEs導(dǎo)致間質(zhì)組織硬化、線粒體功能障礙，并與AGEs受體結(jié)合，引起細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)一步誘發(fā)血管功能障礙或加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。對(duì)于糖尿病患者，AGEs可通過多途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。通過抑制AGEs信號(hào)通路，可抑制炎癥和氧化應(yīng)激，從而減輕對(duì)細(xì)胞的損傷，預(yù)防血管功能障礙的發(fā)生，進(jìn)一步預(yù)防糖尿病血管性病變的發(fā)生。

3 AGEs的干預(yù)

3.1 AGEs抑制劑

3.1.1 合成抑制劑 AGEs最早是通過化學(xué)合成，且較多的研究對(duì)藥理化合物的抗糖化性能和降糖能力進(jìn)行評(píng)估，部分藥物展現(xiàn)出較強(qiáng)的異質(zhì)性。盡管其具有較佳的抗糖化性能，但是其臨床毒副反應(yīng)成為隱患[14]。如二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的主要藥物，具有抑制糖基化反應(yīng)的作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用具有肝腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[15]。因此，更安全、高效的藥物，如從天然食品中提取AGEs抑制劑成為新的方向。

3.1.2 天然抑制劑 ①多糖：多糖已被證實(shí)具有較高的抗糖化活性[16-18]。研究報(bào)道[19]，南瓜多糖提取物（PPS）可抑制晚期AGEs終產(chǎn)物的形成，在糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和治療中具有較好的應(yīng)用前景，但具體的應(yīng)用效果還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。②脂類：研究發(fā)現(xiàn)[20]，在牛血清白蛋白-葡萄糖體系中，濃度為500 mg/L時(shí)綠藻和硅藻的乙酸乙酯部分表現(xiàn)了較強(qiáng)的AGEs抑制性。不同于其他植物類，微藻中具有AGEs抑制活性的成分并不是酚類化合物，而是不飽和脂肪酸，且具有更強(qiáng)的抗糖化活性。③發(fā)酵產(chǎn)物：部分抑制劑只對(duì)特定的AGEs發(fā)揮抑制作用，如發(fā)酵副產(chǎn)物米酒、米醋和幾乎不含蛋白質(zhì)、賴氨酸的醋和紅薯酒[21]。這一發(fā)現(xiàn)大大提高了發(fā)酵副產(chǎn)物的利用率，同時(shí)也為AGEs抑制劑的開發(fā)提供了新的思路。④酚類物質(zhì)：天然AGEs抑制劑的研究促進(jìn)了天然植物成分的研究，也促進(jìn)了植物中具有抗糖化活性且功能成分未知的化合物的探索。諸多研究提示[22-25]，含有豐富抗氧化多酚的膳食植物具有較強(qiáng)的抗氧化作用，具有有效降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的可能性。在Bord J等[26]的報(bào)道中，艷山姜根莖提取的Labdadiene具有與蘆丁和槲皮素相似的抑制早期產(chǎn)物-果糖胺的活性，對(duì)AGEs形成的3個(gè)不同階段產(chǎn)物均有顯著的抑制性。傳統(tǒng)中藥浸劑均顯示出顯著的抗糖化活性，可作為抗糖化酚類物質(zhì)重要的食物來源[27，28]。研究指出[29]，酚類化合物中黃酮類化合物的活性尤為突顯，具有較強(qiáng)的抗糖化活性，能夠在體外蛋白質(zhì)糖基化的各種模型的不同階段抑制AGEs的生成。有研究發(fā)現(xiàn)[30]，廣泛存在于自然界中的黃酮類化合物是許多藥用植物的有效成分，存在形式主要為游離態(tài)或與糖結(jié)合為苷，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類多。黃酮類化合物現(xiàn)已經(jīng)被用于治療心血管疾病，成為近年來國(guó)內(nèi)外天然藥物開發(fā)利用的研究熱點(diǎn)[31，32]。但黃酮類化合物具有類似的結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)上的微小差異可能導(dǎo)致其生物學(xué)活性發(fā)生變化。今后可利用構(gòu)效關(guān)系對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，從而開發(fā)出效果更佳的α-葡萄糖苷酶活性和AGEs生成抑制的黃酮類化合物。⑤雜糧：雜糧及其副產(chǎn)物的抗糖化性的研究已經(jīng)被證實(shí)[33]。如蕎麥含有較高含量的酚類和黃酮類化合物，可表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗糖化作用。又如小麥麩皮對(duì)糖化BSA熒光強(qiáng)度的抑制作用，且呈劑量依賴性。苦蕎提取物可以降低血糖、抑制糖尿病大鼠體內(nèi)的蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)。AGEs抑制劑主要包括天然和人工合成，且各類AGEs抑制劑在發(fā)揮作用方面各有異同，尤其是許多蔬果、茶葉、谷物、堅(jiān)果、海藻等常見食物中的有效成分具有AGEs阻滯的效果，不僅安全無毒，而且服用方面，患者耐受性佳，為抑制AGEs提供預(yù)防和治療思路。

3.2 AGEs裂解劑 AGEs裂解劑具有分解已經(jīng)形成的AGEs交聯(lián)結(jié)構(gòu)的作用。在李雅婷[34]的研究中，4，5-二甲基-3-苯乙?；邕蛭寺然锞哂辛呀釧GEs及其交聯(lián)結(jié)構(gòu)的作用，其活性較高，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，目前已經(jīng)完成Ⅱ期臨床研究。裂解劑與AGEs結(jié)合后，能夠反應(yīng)生成易自發(fā)裂解的結(jié)構(gòu)，連接蛋白質(zhì)的基建消失，蛋白質(zhì)重新游離，且功能重新恢復(fù)。Salami M等[35]研究對(duì)34例糖尿病并發(fā)癥患者使用AGEs裂解劑干預(yù)，結(jié)果顯示糖尿病并發(fā)癥癥狀減輕，尤其是晚期癥狀改善顯著。由此表明，AGEs裂解劑通過斷開已形成的AGEs交聯(lián)結(jié)構(gòu)，可使糖尿病并發(fā)癥得到改善，為糖尿病并發(fā)癥的治療提供了新的方法。

4 總結(jié)

AGEs在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，也是誘發(fā)糖尿病并發(fā)癥的基礎(chǔ)物質(zhì)。通過不同途徑抑制AGEs的形成，或?qū)σ研纬傻腁GEs進(jìn)行裂解，是有效控制和治療糖尿病并發(fā)癥的新方向。目前，關(guān)于AGEs的干預(yù)主要包括AGEs生成抑制劑、AGEs裂解劑，尚缺少以AGEs為靶點(diǎn)的藥物。已上市的AGEs抑制劑中，最為理想的是安全、易得的天然產(chǎn)物，其不僅具有較高的抑制活性，還可減少有害產(chǎn)物的形成，減少AGEs的累積，從而實(shí)現(xiàn)降低和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相較于AGEs抑制劑的研究，AGEs裂解劑的研究?jī)H停留在合成類藥物的開發(fā)階段。今后，隨著研究的不斷深入，有望研究出安全無副作用的新型AGEs抑制劑，從而為糖尿并發(fā)癥的防治提供更多的途徑。