周 彬，黃宇戈

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心，廣東 湛江 524001）

膿毒癥（sepsis）和膿毒性休克（septic shock）是嚴(yán)重危害人體健康的危急重癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)每年大約有300萬(wàn)新生兒及120萬(wàn)兒童被診斷膿毒癥，兒童膿毒癥的患病率為2.9%，病死率為3.5%[1，2]。因此，如何提高兒童膿毒癥的診斷和治療水平，是亟待解決的問(wèn)題。兒童具有獨(dú)特的年齡層特點(diǎn)，各年齡段生理指標(biāo)存在重大差異，不能直接套用成人膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。兒童序貫器官功能障礙評(píng)分（pSOFA）是Matics TJ等人參考成人序貫器官功能障礙（SOFA）、兒童Logistic器官功能障礙評(píng)分-2（PELOD-2）等指標(biāo)，針對(duì)兒童不同年齡層生理特征制定的兒童膿毒癥診斷新標(biāo)準(zhǔn)，其在兒童膿毒癥診斷及預(yù)后評(píng)估中具有重要意義[3，4]，但其仍存在許多爭(zhēng)議。感染是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)，而pSOFA評(píng)分中缺乏感染相關(guān)生物標(biāo)志物指標(biāo)可能會(huì)降低兒童膿毒癥診斷的特異性，不利于膿毒癥的準(zhǔn)確評(píng)估，是目前的主要爭(zhēng)議點(diǎn)之一。細(xì)菌感染是兒童膿毒癥常見(jiàn)的病因[5]，研究表明降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、可溶性CD14片段等生物標(biāo)志物在兒童膿毒癥細(xì)菌感染的診斷及嚴(yán)重程度評(píng)估中具有重要意義。本文現(xiàn)探討感染相關(guān)生物標(biāo)志物聯(lián)合pSOFA評(píng)分在兒童膿毒癥診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用，旨在為該病的診治提供參考。

1 兒童膿毒癥的病因及診斷標(biāo)準(zhǔn)

Weiss SL等[5]對(duì)6925例膿毒癥患兒進(jìn)行病原學(xué)分析，得出細(xì)菌感染占55.1%（革蘭陰性菌占27.9%；革蘭陽(yáng)性菌占26.5%；厭氧菌占0.2%；其他細(xì)菌占0.5%），病毒占21%，真菌占13.4%（其中念珠菌占12%），寄生蟲占0.5%?？梢?jiàn)細(xì)菌感染是兒童膿毒癥最常見(jiàn)的病因。在膿毒癥的診斷及治療過(guò)程中，病原學(xué)具有十分重要的意義。首個(gè)國(guó)際兒童膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)于2005年提出，其核心圍繞全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）進(jìn)行[6]。但隨著膿毒癥研究的不斷進(jìn)展，膿毒癥所致的器官功能障礙被廣泛重視。2016年膿毒癥3.0（Sepsis 3.0）的提出將“感染+SOFA評(píng)分”作為判斷膿毒癥的主要標(biāo)準(zhǔn)[7]。有研究表明[8]，SOFA評(píng)分對(duì)膿毒癥的診斷優(yōu)于SIRS標(biāo)準(zhǔn)。因此，SOFA被推薦用于膿毒癥的診斷與預(yù)后評(píng)估。不同年齡層兒童與成人生理狀態(tài)存在顯著差異，不能直接套用成人SOFA評(píng)分進(jìn)行兒童膿毒癥診斷預(yù)后評(píng)估，目前推薦使用基于兒童生理狀態(tài)評(píng)估的pSOFA[3，4]。

2 pSOFA評(píng)分的優(yōu)缺點(diǎn)

2.1 優(yōu)點(diǎn) ①pSOFA評(píng)分是在Sepsis 3.0的基礎(chǔ)上結(jié)合兒童生理特點(diǎn)制定的，其內(nèi)容以器官功能障礙為主，并根據(jù)損傷嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，不僅將膿毒癥診治核心從SIRS提升至器官功能障礙水平，有利于膿毒癥的準(zhǔn)確診斷，而且對(duì)兒童膿毒癥的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)能力。一項(xiàng)對(duì)6303例膿毒癥患兒的研究顯示，pSOFA評(píng)分在兒童膿毒癥預(yù)后評(píng)估中的AUC為0.94（95%CI：0.92～0.95），與其他小兒器官功能障礙評(píng)分相近或更好[3]；②pSOFA評(píng)分中對(duì)血壓、肌酐、尿量等評(píng)分指標(biāo)進(jìn)行年齡層劃分，對(duì)兒童膿毒癥的診斷與嚴(yán)重程度評(píng)估更具重要意義；③pSOFA評(píng)分涉及的診斷指標(biāo)是臨床常用指標(biāo)，不增加兒童侵入性損傷，及臨床診療費(fèi)用，符合倫理要求，并且適用于基層醫(yī)院，可操作性強(qiáng)。

2.2 缺點(diǎn) ①pSOFA與SOFA具有相似的不足，主要在于評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中缺乏感染相關(guān)生物標(biāo)志物，可能導(dǎo)致膿毒癥診斷的特異性降低，不利于臨床對(duì)兒童膿毒癥的準(zhǔn)確評(píng)估。雖然引起器官功能障礙的原因有很多，如創(chuàng)傷、休克、應(yīng)激等，但只有感染引起的器官功能障礙才是膿毒癥。因此，pSOFA評(píng)分中缺乏感染相關(guān)生物標(biāo)志物指標(biāo)，將有可能導(dǎo)致膿毒癥的過(guò)度診療[9-11]；②pSOFA評(píng)分所涵蓋的損傷器官不全面，僅覆蓋呼吸、心血管、凝血、肝、腎、神經(jīng)6個(gè)系統(tǒng)，而忽視胃腸功能在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用。胃腸功能障礙不僅是膿毒癥的潛在感染源，也是膿毒癥的早期損傷器官，其功能恢復(fù)情況與膿毒癥的預(yù)后密切相關(guān)，需要納入器官功能障礙評(píng)估系統(tǒng)[12，13]；③膿毒癥的發(fā)病機(jī)制已達(dá)到細(xì)胞、分子、基因?qū)用妫鴓SOFA與SOFA評(píng)分中未涉及相關(guān)的指標(biāo)，需要不斷完善[14]。

3 感染相關(guān)生物標(biāo)志物的重要性

膿毒癥是病原微生物侵入機(jī)體，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失衡，大量炎癥因子釋放，機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷，能量代謝異常，組織細(xì)胞凋亡，凝血功能障礙，造成器官功能損傷的過(guò)程。研究表明細(xì)菌感染是膿毒癥的首要病因[6]。血培養(yǎng)是細(xì)菌感染的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是其培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)、陽(yáng)性率低，不利于早期診斷。近年來(lái)，許多細(xì)菌感染相關(guān)的生物標(biāo)志物，如PCT、CRP、IL-6及Presepsin等，逐漸成為臨床評(píng)估患者細(xì)菌感染嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)。

3.1 PCT PCT是膿毒癥診斷和預(yù)后評(píng)估最重要的感染指標(biāo)之一，目前仍被廣泛研究[15]。Bustos BR等[16]研究發(fā)現(xiàn)從單一的菌血癥到膿毒癥及膿毒性休克，PCT濃度逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其評(píng)估膿毒性休克和死亡風(fēng)險(xiǎn)的能力優(yōu)于CRP和血乳酸，且不受激素劑量和其他免疫抑制因素的影響。此外，血清降鈣素原檢測(cè)在兒童感染性疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)中也指出：當(dāng)血清PCT＞2.00 pg/L時(shí)高度懷疑全身細(xì)菌感染，尤其是G-菌感染，需考慮膿毒癥，并提示臨床醫(yī)師需及時(shí)將患兒收住PICU治療，并指導(dǎo)早期經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇與應(yīng)用；血清PCT＞0.50 pg/L時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)兒童不同器官系統(tǒng)的感染特征，結(jié)合臨床表現(xiàn)，積極明確感染的存在，如細(xì)菌性腦膜炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、泌尿系統(tǒng)感染等。但血清PCT正常或＜0.50 pg/L時(shí)，不能作為排除診斷的標(biāo)準(zhǔn)[17]?？梢?jiàn)PCT在兒童膿毒癥診斷及嚴(yán)重程度評(píng)估中具有十分重要的意義。近年來(lái)，也有較多研究將PCT與各種膿毒癥預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)診斷的比較，結(jié)果表明，PCT聯(lián)合相關(guān)膿毒癥預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)在膿毒癥的診斷和預(yù)后評(píng)估中具有重要意義[18，19]。

3.2 CRP CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，是感染的常見(jiàn)指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)[20]，生理狀態(tài)下CRP表達(dá)水平較低,當(dāng)機(jī)體受感染刺激后，CRP會(huì)在5～8 h快速升高，炎癥反應(yīng)得到控制后，會(huì)迅速降低至正常水平。CRP對(duì)感染的早期診斷具有重要意義。但CRP是一種非特異性炎癥標(biāo)志物，在腫瘤、手術(shù)、應(yīng)激、風(fēng)濕病免疫等疾病狀態(tài)下可以不同程度地升高，因此，CRP作為膿毒癥的特異性診斷指標(biāo)仍受到廣泛質(zhì)疑。但近期有研究表明，當(dāng)CRP水平臨界值為45.5 mg/L時(shí)，其早期診斷小兒膿毒癥患者的敏感度和特異性分別為82.6%及81.3%，AUC為0.725（95%CI：0.728～0.914），可見(jiàn)CRP在兒童細(xì)菌性膿毒癥診斷中具有較高的準(zhǔn)確性[21]。

3.3 IL-6 IL-6是一種具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的促炎性細(xì)胞因子?？杀徊≡w感染的單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放，可促進(jìn)CRP等急性期蛋白在肝臟的合成，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的分化，在感染性疾病的診斷中具有重要作用。有研究顯示[22]，全身性感染中IL-6的濃度高于其他細(xì)胞因子，在膿毒癥的診斷中具有較大優(yōu)勢(shì)。因此，已被廣泛用于膿毒癥的診斷。最近有學(xué)者比較了膿毒癥嚴(yán)重程度與IL-6水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示IL-6在膿毒癥診斷中的敏感性和特異性分別為0.896和0.867，而且隨著膿毒癥的持續(xù)加重，IL-6水平不斷升高，證實(shí)IL-6在膿毒癥嚴(yán)重程度的評(píng)估中發(fā)揮重要作用[23]。然而，由于IL-6與CRP相似，許多非感染性因素會(huì)增加IL-6，因此其在膿毒癥診斷中的特異性仍有待探討。近年來(lái)，有學(xué)者對(duì)120例膿毒癥患者的炎癥指標(biāo)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示[24]，PCT聯(lián)合IL-6在膿毒癥診斷中的AUC為88.37，高于其他指標(biāo)。顯然，多種炎癥指標(biāo)聯(lián)合使用更有利于膿毒癥的診斷與評(píng)估。

3.4 可溶性CD14片段 可溶性CD14片段（sCD14-ST，Presepsin）是CD14的主要活性成分。Presepsin在膿毒癥的診斷中具有重要意義，是近年來(lái)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。有研究顯示[25]，Presepsin對(duì)膿毒癥診斷的敏感性為0.88（95%CI：0.82～0.92），高于PCT 0.75（95%CI：0.68～0.81），特異性僅為0.58（95%CI：0.42～0.73），PCT可達(dá)到0.75（95%CI：0.65～0.83）。研究顯示，presepsin對(duì)新生兒膿毒癥的敏感性為0.91（95%CI：0.87～0.93），特異性為0.91（95%CI：0.88～0.94），OR值170.28（95%CI：51.13～567.11），AUC為0.9751，比CRP和PCT更敏感[26]。而在兒童膿毒癥研究中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)Presepsin水平截?cái)嘀禐?44.5 ng/L時(shí)，其AUC為0.924（95%CI：0.869～0.962），敏感度為80.3%，特異度為84.31%，在兒童膿毒癥診斷中具有重要意義[27]。說(shuō)明對(duì)于膿毒癥的診斷和預(yù)后評(píng)估，Presepsin是一個(gè)強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)。

4 總結(jié)

提高兒童膿毒癥的早期診斷和預(yù)后評(píng)估能力，對(duì)改善膿毒癥患者兒的生存質(zhì)量具有重要意義。然而，pSOFA作為目前提倡的兒童膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍有許多不足之處。診斷標(biāo)準(zhǔn)中缺乏感染相關(guān)生物標(biāo)志物指標(biāo)會(huì)降低膿毒癥診斷的特異性，是pSOFA的主要問(wèn)題。PCT、CRP、IL-6和Presepsin等感染相關(guān)生物標(biāo)志物指標(biāo)已被證明在膿毒癥的診斷和預(yù)后評(píng)估中具有重要作用。因此，在pSOFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)中增加感染相關(guān)生物標(biāo)志物指標(biāo)，并對(duì)這些指標(biāo)的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，將更有利于兒童膿毒癥的早期診斷和預(yù)后評(píng)估。