牟冠男 綜述 馬強(qiáng) 審校

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer，EC)是女性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的腫瘤之一，衰老和肥胖等危險(xiǎn)因素使得EC的發(fā)病率不斷上升。早期EC患者預(yù)后良好，而復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性EC的預(yù)后較差[1]。癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)(Cancer Genome Atlas Research Network，TCGA)將EC分為四個(gè)類別：(1)超突變POLE腫瘤；(2)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤；(3)低拷貝數(shù)的子宮內(nèi)膜樣腫瘤；(4)具有“大量復(fù)制”的惡性腫瘤[2]。目前研究表明，POLE突變與高水平的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocytes，TILs)上的PD-1表達(dá)以及CD4+T細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)[3]。這提示免疫細(xì)胞在EC的病理中發(fā)揮重要作用。

自然殺傷(Natural killer，NK)細(xì)胞是一類具有細(xì)胞毒性的固有免疫細(xì)胞，表型通常為CD56 dim CD16+，與CD8+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞功能類似，均為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞。在腫瘤患者的外周血和腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞多數(shù)表達(dá)與細(xì)胞毒性NK細(xì)胞不同的CD56 bright CD16-CD49a+CD9+免疫耐受表型，并且細(xì)胞毒性功能受損[4-6]。盡管NK細(xì)胞具有殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，但是在腫瘤的免疫逃逸過(guò)程中反而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和組織浸潤(rùn)。免疫逃逸是EC進(jìn)展的基礎(chǔ)，這可能與細(xì)胞毒性NK細(xì)胞向免疫耐受表型極化有關(guān)。EC的治療如何避免NK細(xì)胞極化的不利影響，提高抗腫瘤效果也成為研究的重點(diǎn)。

1 EC中NK細(xì)胞極化的影響因素

NK細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性取決于抑制信號(hào)與活化信號(hào)之間的平衡。NK細(xì)胞能夠被各種活化細(xì)胞因子激活，發(fā)揮細(xì)胞殺傷功能。然而人類白細(xì)胞抗原、共抑制分子、抑制性細(xì)胞因子等也能夠激活NK細(xì)胞，但其提供的抑制信號(hào)損害NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能[7]。EC的腫瘤微環(huán)境中存在的大量免疫抑制分子通過(guò)影響NK細(xì)胞的功能參與了EC進(jìn)展。

1.1 人類白細(xì)胞抗原

子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞是有效的抗原呈遞細(xì)胞，而子宮內(nèi)膜腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞能力較差，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。這種較差的抗原呈遞能力是由于腫瘤細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子(Major histocompatibility complex Ⅰ，MHC Ⅰ)和主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子(Major histocompatibility complex Ⅱ，MHC Ⅱ)的下調(diào)以及耐受性非經(jīng)典MHC Ⅰ類抗原，如人類白細(xì)胞抗原E(Human leukocyte antigen E，HLA-E)、人類白細(xì)胞抗原G(Human leukocyte antigen G，HLA-G)表達(dá)所致[8]。而NK細(xì)胞表面特征性表達(dá)的殺傷細(xì)胞抑制性受體，在HLA-E、HLA-G的啟動(dòng)下向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)相應(yīng)的抑制性信號(hào)[9]。滋養(yǎng)層細(xì)胞表面HLA分子或NK表面的抑制性受體表達(dá)異常時(shí)，NK細(xì)胞可以直接殺傷滋養(yǎng)層細(xì)胞[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在EC中HLA-E表達(dá)上調(diào)時(shí)，NK細(xì)胞的水平與疾病生存期延長(zhǎng)相關(guān)。而HLA-E水平正常時(shí)，NK細(xì)胞水平則與較差的預(yù)后相關(guān)[11]。這可能與EC微環(huán)境中NK細(xì)胞發(fā)生極化有關(guān)。

1.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)

TGF-β與其超家族的相關(guān)成員是維持腫瘤微環(huán)境免疫耐受的十分重要的細(xì)胞因子。TGF-β能夠使具有殺傷功能的CD56 dim CD16+NK細(xì)胞向免疫抑制NK細(xì)胞極化，降低細(xì)胞毒性，增加CD56 bright等促血管生成表型[4，12-13]。EC中高表達(dá)的TGF-β對(duì)于維持免疫抑制微環(huán)境及腫瘤免疫逃逸發(fā)揮十分重要的作用。抑制TGF-β及其受體可以顯著提高EC的治療效果[14-15]。而采用TGF-β的抑制劑也可以恢復(fù)NK細(xì)胞毒性活性[16]。表明在EC中抑制TGF-β及其受體可以避免NK細(xì)胞毒性受損，從而進(jìn)一步提高EC治療效果。

1.3 免疫抑制分子

在腫瘤中共抑制分子的過(guò)表達(dá)意味著腫瘤可能利用其提供的抑制性信號(hào)抑制免疫應(yīng)答從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。在EC患者中，與募集的CD103-NK細(xì)胞相比，CD103+NK細(xì)胞表現(xiàn)出更多的共抑制分子，如TIGIT和TIM-3，并且這些分子的表達(dá)水平隨疾病的嚴(yán)重程度增加[17]。TIGIT、TIM-3、PD-1等共抑制分子由于在免疫系統(tǒng)中起抑制作用，被稱為免疫檢查點(diǎn)。在免疫細(xì)胞對(duì)抗多種類型腫瘤中，PD-1是眾多免疫抑制性檢查點(diǎn)中最高效的分子。藥物阻斷PD-1能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而抑制或減緩腫瘤的生長(zhǎng)[18]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞表達(dá)PD-1，阻斷免疫檢查點(diǎn)能夠恢復(fù)具有細(xì)胞毒性NK細(xì)胞的抗腫瘤活性[19-22]。此外阻斷PD-1檢查點(diǎn)可以抑制復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的EC[23]。因此PD-1等免疫檢查點(diǎn)的阻斷很有可能通過(guò)提高NK細(xì)胞的抗腫瘤活性提高EC的治療效果。

1.4 Glycodelin-A

Glycodelin在分泌性子宮內(nèi)膜、蛻膜和羊水中表達(dá)，參與維持人類正常的生殖活動(dòng)。最近研究發(fā)現(xiàn)，Glycodelin的存在表明EC預(yù)后良好，而Glycodelin的同種型，免疫抑制性的Glycodelin-A的存在則是預(yù)后不良的獨(dú)立標(biāo)志物[24]。此外在卵巢癌中，Glycodelin-A也是預(yù)后不良的重要標(biāo)志物[25]。值得注意的是，Glycodelin-A與CD56 bright CD16-的NK細(xì)胞具有更強(qiáng)的親和力。并且Glycodelin-A的處理增強(qiáng)了NK細(xì)胞CD9和CD49a的表達(dá)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生[26]。而這些都是腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞的重要特征，既增強(qiáng)了腫瘤組織的駐留又促進(jìn)了腫瘤血管的生成。

1.5 吲哚胺2，3-雙加氧酶(Indoleamine-2，3-Dioxygenase，IDO)

IDO在腫瘤中的水平高于正常組織[27]。高表達(dá)IDO的EC患者與低表達(dá)或無(wú)表達(dá)的EC患者相比，總體生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更差[28]。EC中高水平的IDO與CD57+的NK細(xì)胞減少相關(guān)[29]。在EC的小鼠異種移植模型中，IDO過(guò)表達(dá)的異種移植物裸鼠的腫瘤生長(zhǎng)速度比對(duì)照小鼠增加。此外，過(guò)表達(dá) IDO的細(xì)胞培養(yǎng)物降低了裸鼠 NK 細(xì)胞的裂解水平。對(duì)攜帶過(guò)表達(dá)IDO異種移植物的小鼠口服IDO抑制劑1-甲基-D-色氨酸和紫杉醇可促進(jìn)紫杉醇的抗腫瘤作用并顯著延長(zhǎng)存活時(shí)間[30]。這些結(jié)果表明，人EC細(xì)胞中的IDO過(guò)表達(dá)可能通過(guò)限制NK細(xì)胞活性導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤發(fā)展。

總之，EC腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞功能的改變是由多種影響因素參與的。對(duì)這些影響因素進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)不僅能夠恢復(fù)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，而且一定程度上能夠改善EC的治療。

2 EC的NK細(xì)胞治療

最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)活化的NK細(xì)胞水平與EC總體生存率相關(guān)[31]。提示抑制免疫耐受的NK細(xì)胞避免極化的微環(huán)境損害NK細(xì)胞的毒性，將有助于提高EC的治療效果。另一項(xiàng)研究表明，雷帕霉素和順鉑聯(lián)合療法可通過(guò)提高NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性來(lái)改善EC的治療效果[32]。此外NKG2A是一種抑制性受體，可阻斷NK抗腫瘤效果。在EC中也檢測(cè)到NKG2A的陽(yáng)性表達(dá)[33]。因此阻斷抑制性NKG2A受體也可以通過(guò)促進(jìn)NK細(xì)胞的效應(yīng)功能來(lái)增強(qiáng)EC的治療效果，除了采用藥物抑制EC中浸潤(rùn)的NK細(xì)胞的極化，NK細(xì)胞免疫療法也取得了良好的效果。嵌合抗原受體NK細(xì)胞療法(Chimeric antigen receptor NK cell，CAR-NK)能夠?qū)⒖乖陌邢蛱禺愋耘c受體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)能力相結(jié)合，以增強(qiáng)其抗癌功能。重要的是，CAR-NK細(xì)胞無(wú)需HLA匹配，能夠更早地與腫瘤相關(guān)抗原接觸。不僅如此，CAR-NK細(xì)胞還可以適應(yīng)識(shí)別各種抗原，具有更高的增殖能力和持久性，顯示出更好的腫瘤浸潤(rùn)、以及克服耐藥的腫瘤微環(huán)境的能力，具有持續(xù)的細(xì)胞毒性[34]。

3 小結(jié)與展望

腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的免疫逃逸機(jī)制與免疫耐受密切相關(guān)，因此我們可以通過(guò)下調(diào)免疫耐受相關(guān)分子或重新激活被腫瘤抑制的促炎過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫治療的目標(biāo)。目前EC中的免疫反應(yīng)，包括免疫抑制微環(huán)境、免疫逃逸、免疫治療，均為EC的治療提供了有利的依據(jù)。單一的NK細(xì)胞免疫療法可能對(duì)晚期或復(fù)發(fā)性的EC無(wú)效，但是采用不同的組合方法則有可能改善治療效果。目前NK細(xì)胞在EC中的研究不足，需要進(jìn)一步探究NK細(xì)胞在EC中的作用機(jī)制及治療方法。如何避免腫瘤微環(huán)境降低NK細(xì)胞毒性，以及如何降低NK細(xì)胞治療過(guò)程中可能存在的極化風(fēng)險(xiǎn)，這些都是我們未來(lái)需要關(guān)注的重點(diǎn)。