二尖瓣反流是最常見的瓣膜性心臟病之一，超過200萬的美國成年人罹患二尖瓣反流，預計到2030年患病人數(shù)將增加1倍[1]。20%～25%的心肌梗死患者以及50%的心力衰竭(心衰)患者有功能性或者繼發(fā)性二尖瓣反流，并伴左心室功能障礙。既往認為孤立性二尖瓣瓣環(huán)擴張是功能性二尖瓣反流的病因，然而近期研究發(fā)現(xiàn)，射血分數(shù)保留性心力衰竭(HFpEF)及心房顫動(房顫)患者常伴有左房增大及瓣環(huán)擴張，心房以及二尖瓣瓣環(huán)的動態(tài)平衡紊亂，導致心房功能性二尖瓣反流[2]。

1 二尖瓣的解剖結構及功能

二尖瓣在心臟舒張期開放，使血液從左房流入左室，并于收縮期關閉以防止血液回流，這一過程需要左室、乳頭肌、瓣環(huán)、腱索和瓣葉的協(xié)調運動才能完成。二尖瓣瓣環(huán)是1個被動擺動的纖維環(huán)，其運動取決于臨近的左房、左室以及主動脈根部的運動。心臟收縮早期二尖瓣前后徑向收縮使瓣環(huán)縮小，而交界區(qū)直徑相對固定。隨后二尖瓣瓣環(huán)收縮伴近前中點和后中點的高度增加，瓣環(huán)折疊為鞍形結構[3]。在二尖瓣瓣葉結構基本正常的狀態(tài)下，由于左室擴張或乳頭肌功能障礙導致二尖瓣牽拉力增加，或左室收縮不協(xié)調及收縮力降低使二尖瓣閉合力減小，導致功能性二尖瓣反流。缺血性心肌病與擴張型心肌病分別為牽拉力增大以及瓣葉閉合力減小的典型疾病。

2 心房功能性二尖瓣反流流行病學及發(fā)病機制

目前尚不清楚心房功能性二尖瓣反流的發(fā)病率，但可根據(jù)房顫和HFpEF的發(fā)病率估測[4]。2010年全球罹患房顫的人數(shù)約為3 350萬，每年新增約500萬[5]。4.8%～7%的房顫患者合并心房功能性二尖瓣反流[6]。HFpEF患者中合并功能性二尖瓣反流的比例為36.9%～53.3%[4]。

房顫患者的左房增大、二尖瓣瓣環(huán)擴張與二尖瓣反流之間的關系尚未明確。多項研究表明，孤立性二尖瓣瓣環(huán)擴張是房顫患者瓣葉對合不良的主要原因，與左室大小無關。Gerta等[7]觀察首次射頻消融后中重度Ⅰ型功能性二尖瓣反流伴正常射血分數(shù)的患者(n=53)與輕度二尖瓣反流的房顫患者(n=53)，兩組左室大小及心功能相似，但中重度Ⅰ型功能性二尖瓣反流組左房和二尖瓣瓣環(huán)明顯增大。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫、年齡和孤立性瓣環(huán)擴張與二尖瓣反流相關。隨訪過程中，與未轉復竇性心律的患者相比，維持竇性心律的患者左房和瓣環(huán)較小，二尖瓣反流比例更低(24%對82%，P=0.005)。該研究提示房顫可能是Ⅰ型功能性二尖瓣反流的誘發(fā)因素，而不僅是二尖瓣反流的結果，房顫時左房和二尖瓣瓣環(huán)擴張可導致二尖瓣反流。此外，即使在沒有房顫發(fā)生的情況下，HFpEF也可能因二尖瓣瓣環(huán)擴張導致心房功能性二尖瓣反流。

房顫和HFpEF具有相似的病理生理學基礎，即由神經(jīng)激素失衡(心房利鈉肽消耗和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活)導致左室舒張功能障礙和左房壓力升高，進而導致左房過度拉伸和纖維化。Citerni 等[2]觀察房顫動物模型，發(fā)現(xiàn)房顫可使左房容積和面積增加，并能促進心房和心室的纖維化。心房重構可促進心房功能性二尖瓣反流和房顫的發(fā)生和維持，而房顫則進一步促進左室纖維化以及舒張功能障礙，導致HFpEF及心房功能性二尖瓣反流，形成惡性循環(huán)[8]。

值得注意的是，瓣環(huán)擴張并不能解釋所有的問題，不充分的瓣葉代償性增生可能也參與了心房功能性二尖瓣反流的進展。心臟瓣膜已不再被視為一靜態(tài)結構，相反，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)左心增大時伴有代償性二尖瓣瓣葉增生[9]。Kagiyama等[10]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，無二尖瓣反流的房顫患者的二尖瓣瓣葉面積顯著增大。Kim等[6]發(fā)現(xiàn)所有房顫患者的瓣葉面積伴隨著瓣環(huán)面積增大而增大，而當瓣口面積顯著增大到一定程度時，瓣葉增長趨于平緩。與房顫未合并二尖瓣反流的患者相比，二尖瓣反流患者瓣葉/瓣環(huán)面積的比值較小，提示瓣葉增生不足，瓣環(huán)過度擴張可能與二尖瓣反流的發(fā)生有關[11]。

3 心房功能性二尖瓣反流影像學診斷

心臟超聲心動圖可評估二尖瓣病變，并根據(jù)瓣葉的形態(tài)和運動確定二尖瓣反流的病因。在功能性二尖瓣反流中，瓣葉通常正常，但可見輕度纖維性瓣葉增厚或環(huán)狀鈣化。在繼發(fā)性二尖瓣反流時，由于左室病變，瓣葉運動受限，對合緣高度較瓣環(huán)平面高，常見于擴張型心肌病導致的對稱性瓣環(huán)牽拉以及缺血性心肌病導致的非對稱后側瓣環(huán)牽拉。瓣葉對合緣的高度、瓣葉對合面積可量化二尖瓣反流的嚴重程度。在心房功能性二尖瓣反流時，左室射血分數(shù)和左室容積基本正常，瓣葉對合緣與瓣環(huán)基本處于同一平面，瓣環(huán)擴張，二尖瓣反流射流口通常居中。歐洲超聲協(xié)會推薦有效二尖瓣反流面積>0.2 cm2，二尖瓣反流容積>30 mL為重度心房功能性二尖瓣反流[12]。Ring等[13]通過分析211名健康志愿者的3D心臟超聲數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)平均瓣環(huán)面積為(8.83±1.27)cm2，瓣葉對合緣高度和面積分別為(4.7±1.1)mm和(9.3±1.5)cm2。繼發(fā)性二尖瓣反流瓣葉對合緣高度顯著下降，為(3.5±1.5)mm；心房功能性二尖瓣反流的瓣葉對合緣高度為(8.1±2.4)mm。但長期房顫以及HFpEF患者常伴隨雙心房擴張，并伴有三尖瓣、二尖瓣反流，增加了診斷和治療的復雜性。

當超聲心動圖不足以評估二尖瓣反流嚴重程度、左室容積、右室容積以及收縮功能時，可以進行心血管核磁共振成像，以確定其發(fā)病機制、嚴重程度以及心腔重構導致的后果[14]。核磁共振成像在顯示心房心肌疤痕或替代性纖維化的存在、位置和程度方面具有一定的優(yōu)勢，有利于心房功能性二尖瓣反流的總體評估[15]。

4 心房功能性二尖瓣反流的治療

4.1 保守治療

4.1.1 藥物治療 盡管繼發(fā)性二尖瓣反流與心房功能性二尖瓣反流的病理生理機制不同，但藥物治療方案相似。理論上，任何減輕左房壓，抑制左房重構及纖維化的治療均可減輕房顫、功能性二尖瓣反流的風險。β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ轉換酶抑制劑以及血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1)阻滯劑均可減輕因左室重構導致的繼發(fā)性二尖瓣反流[16-17]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑可能會減少新發(fā)房顫的發(fā)病率以及復發(fā)率，從而降低心房功能性二尖瓣反流的發(fā)病率，但腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑在HFpEF患者中作用有限，且對無心衰的患者無效[18]。目前尚無有效藥物被證實可以降低房顫合并HFpEF患者的死亡率。

4.1.2 心臟再同步化治療 心臟再同步化治療也可緩解繼發(fā)性二尖瓣反流，可能是由于心肌同步化治療后增強了二尖瓣閉合力，并使左室直徑減小[19]。與竇性心律患者相比，盡管患者左室心肌逆向重構程度相似，但房顫患者在心臟再同步化治療后二尖瓣反流改善較小，提示控制心律可能在心房功能性二尖瓣反流治療中的起重要作用[20]。

4.1.3 電復律治療 既往認為是否嚴格控制房顫并不影響患者的遠期存活率以及心血管事件發(fā)生率，然而左房擴大可能與房顫患者的不良事件有關[21]。Zhao等[22]發(fā)現(xiàn)，電復律1個月之后，患者左房容積減小并伴二尖瓣反流減少。與射頻消融成功組相比，房顫復發(fā)組二尖瓣反流水平更高，并伴有左房容積以及瓣環(huán)直徑增大。當房顫合并HFpEF時，患者血流動力學更不穩(wěn)定，左房擴張更加嚴重，提示控制房顫可能會抑制HFpEF甚至能減緩心房功能性二尖瓣反流的進展。因此，恢復竇性心律可能逆轉左房重構，有利于心房功能性二尖瓣反流治療，應在早期采用恢復竇性心律的治療策略。

4.1.4 導管射頻消融治療 導管射頻消融術治療房顫可恢復心臟節(jié)律，從而治療心房功能性二尖瓣反流[23]，還可逆轉持續(xù)性房顫引起的右心重構[24]。在減少房顫患者死亡或因心血管疾病再住院方面，導管消融優(yōu)于藥物治療[25]。

4.2 二尖瓣外科干預

外科二尖瓣成形術通過縮環(huán)矯正瓣葉對合，是治療二尖瓣反流的金標準。Takahasi等[26]報道了10例心房功能性二尖瓣反流患者行二尖瓣成形術后短期效果良好。Takahasi等[27]對45例由于永久性房顫導致的心房功能性二尖瓣反流患者行二尖瓣成形術，術后隨訪發(fā)現(xiàn)，二尖瓣反流量顯著減少，患者心功能明顯改善，術后1、3、5年無心血管事件率分別為93%、87%、52%，這提示二尖瓣成形術能有效降低二尖瓣反流量，且術前左房大小可能是術后心血管事件的重要影響因素。還有研究發(fā)現(xiàn)，在行二尖瓣成形術、置換術等外科干預的同時行左房折疊術，更有利于減少心胸比、二尖瓣角度以及左房容積，遠期療效更好[28]。

部分經(jīng)導管二尖瓣裝置逐步應用于臨床。Mitralclip 裝置(Abbott,Menlo Park,California)可通過緣對緣技術減小二尖瓣前后徑，用于治療二尖瓣反流[29]。Cardioband 裝置(Edwards Lifesciences,Irvine,California)的設計理念與外科成形環(huán)相似，經(jīng)房間隔穿刺后通過多個錨釘固定成形環(huán)，縮小二尖瓣瓣環(huán)，減輕二尖瓣反流[30]。一項研究納入歐洲11家心臟中心的60例中重度繼發(fā)性二尖瓣反流患者，行Cardioband治療并隨訪1年，證實大多數(shù)患者的二尖瓣反流水平降低，心功能改善[31]。Mitralign裝置 (Mitralign Inc,Tewksbury,Massachusetts)可將二尖瓣后瓣P1拉至P3邊緣，模擬外科縫合效果，從而減少二尖瓣反流。Nickenig等[32]發(fā)現(xiàn)該裝置成功率為70.4%，術后隨訪6個月患者臨床癥狀明顯改善。然而，尚無報道上述經(jīng)皮介入裝置能否用于治療心房功能性二尖瓣反流。

5 小結

心房功能性二尖瓣反流具有獨特的病理生理特點，房顫及HFpEF誘導的左房重構以及瓣環(huán)擴張可能為其病因。考慮到繼發(fā)性二尖瓣反流與心房功能性二尖瓣反流的不同病理生理特點及治療需要，早期區(qū)分心房功能性與繼發(fā)性二尖瓣反流較為關鍵。與繼發(fā)性二尖瓣反流相比，早期恢復竇性心律及預防左房擴張對心房功能性二尖瓣反流的治療具有重要意義?；謴透]性心律、外科以及介入治療的前瞻性研究可能有助于規(guī)范心房功能性二尖瓣反流的治療。