宮艷萍 操炎慶 嚴(yán) 宇 楊健康

1 淮南新華醫(yī)療集團(tuán)新華醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 淮南 232052

2 淮南新華醫(yī)療集團(tuán)新華醫(yī)院血管外科，安徽 淮南 232052

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是臨床常見的危重腦血管疾病，具有起病急、進(jìn)展、預(yù)后不良等特點(diǎn)[1-2]。ACI導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損通常難以完全恢復(fù)，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3-5]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以糖、脂代謝綜合紊亂為主要特征的內(nèi)分泌疾病，亦是ACI發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)在ACI急性期時(shí)T2DM患者的血糖水平常異常升高[6-8]。因此，通常T2DM患者發(fā)生ACI時(shí)的病情更為復(fù)雜、危重，治療難度更高。目前，對(duì)于ACI合并T2DM的治療以保護(hù)患者神經(jīng)細(xì)胞、腦細(xì)胞，積極抗凝、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊等為主。前列地爾是心腦血管疾病治療的一種新型藥物，能夠有效抑制血小板過度激活，并可擴(kuò)張血管平滑肌。T2DM患者發(fā)生ACI早期給予前列地爾，能夠緩解患者相關(guān)癥狀，對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要的積極作用。本研究對(duì)前列地爾對(duì)于ACI合并T2DM患者炎性介質(zhì)、血管內(nèi)皮功能的作用進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2020年12月淮南新華醫(yī)療集團(tuán)新華醫(yī)院收治的ACI合并T2DM患者的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：ACI依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]診斷。T2DM依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)符合ACI與T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)確診為ACI；（3）ACI發(fā)病至就診時(shí)間＜24 h；（4）相關(guān)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全或器質(zhì)性病變；（2）既往有ACI史；（3）有腦部及頸動(dòng)脈手術(shù)史；（4）處于其他感染性疾病急性期、合并其他急性炎性反應(yīng)；（5）合并免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾??；（6）合并惡性腫瘤；（7）既往有凝血功能異常史；（8）對(duì)于涉及藥物過敏。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入98例ACI合并T2DM患者，并根據(jù)治療方式的不同將其分為常規(guī)組（采用常規(guī)治療）和觀察組（在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用前列地爾）（每次10 μg，1次/天），每組49例。對(duì)照組中，男性32例，女性17例；年齡46～75歲，平均（61.62±5.98）歲；頸動(dòng)脈斑塊病史1～25年，平均（13.17±3.92）年；其他合并癥：高血壓13例，高血脂12例。觀察組中，男性31例，女性18例；年齡45～76歲，平均（62.16±6.07）歲；頸動(dòng)脈斑塊病史1～26年，平均（14.01±4.09）年；其他合并癥：高血壓14例，高血脂13例。兩組患者的性別、年齡、病史、合并癥比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)組

常規(guī)治療：鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，每次0.5 g，2次/天，口服，或根據(jù)患者情況應(yīng)用胰島素以控制血糖水平?？寡“寰奂委煟航o予阿司匹林腸溶片，每次100 mg，1次/天；硫酸氫氯吡格雷片每次75 mg，1次/天，口服。降脂治療：阿托伐他汀鈣片每次20 mg，1次/天，口服。以14 d為1個(gè)療程。

1.2.2 觀察組

在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用前列地爾。將前列地爾10 μg加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中，緩慢靜脈推注，1次/天。以14 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

治療1個(gè)療程后，比較兩組患者的神經(jīng)及腦損傷指標(biāo)，包括神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血清和肽素（copeptin）、N-末端腦鈉肽前體（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平。比較兩組患者的炎性介質(zhì)水平，炎性介質(zhì)包括白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。比較兩組患者的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，包括內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能（flow mediated dilation，F(xiàn)MD）。觀察并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）對(duì)兩組患者的神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)分。兩組患者均于治療前與治療1個(gè)療程后，采集清晨空腹肘靜脈血樣6 ml，于22～26 °C無菌避光室內(nèi)靜置30 min后置入離心機(jī)，按3000 r/min的離心速度離心處理10 min，離心半徑為12.5 cm，取得血清。采用放射免疫法檢測(cè)ET-1水平，采用硝酸還原酶法檢測(cè)NO水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)copeptin、NT-proBNP、Hcy、IL-6、TNF-α、hs-CRP、VEGF水平。運(yùn)用超聲診斷技術(shù)檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)及腦損傷指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的NIHSS評(píng)分、copeptin、NT-proBNP、Hcy水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治 療 后，兩 組 患 者 的NIHSS評(píng) 分、copeptin、NT-proBNP、Hcy水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的NIHSS評(píng)分、copeptin、NT-proBNP、Hcy水平均低于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝15.468、15.435、43.385、7.951，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者神經(jīng)及腦損傷指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者神經(jīng)及腦損傷指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

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2.2 炎性介質(zhì)水平的比較

治療前，兩組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝13.458、7.973、12.747，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者炎性介質(zhì)水平的比較（±s）

表2 兩組患者炎性介質(zhì)水平的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

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2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的ET-1水平、NO水平、VEGF水平、FMD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ET-1水平均低于本組治療前，NO水平、VEGF水平、FMD均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的ET-1水平低于常規(guī)組患者，NO水平、VEGF水平、FMD均高于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝12.639、18.455、24.336、23.491，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較（ ±s）

表3 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較（ ±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

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2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.37%（9/49），常規(guī)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.24%（6/49），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

T2DM是由胰島素分泌缺乏或胰島素信號(hào)受損而誘發(fā)的一種糖脂終身代謝紊亂性疾病[11-12]。隨著T2DM患者病程的延長(zhǎng)與病情的進(jìn)展，動(dòng)脈內(nèi)膜下逐漸形成脂質(zhì)沉積、血管基膜增厚，最終進(jìn)展為動(dòng)脈粥樣硬化，誘發(fā)ACI[13-15]。ACI的發(fā)生以頸動(dòng)脈、顱內(nèi)動(dòng)脈的粥樣硬化為主要致病基礎(chǔ)。T2DM患者的血糖水平長(zhǎng)期偏高，患者處于微炎性反應(yīng)狀態(tài)，當(dāng)患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)，可誘發(fā)炎性反應(yīng)。T2DM患者的微炎性反應(yīng)狀態(tài)可促進(jìn)各項(xiàng)炎性介質(zhì)的合成與分泌，促進(jìn)動(dòng)脈斑塊破裂或動(dòng)脈內(nèi)血栓的形成，導(dǎo)致ACI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[16-17]。ACI的發(fā)生可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞、腦細(xì)胞等發(fā)生缺氧及缺血性壞死。NT-proBNP是組織細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志物。Hcy水平過高可誘導(dǎo)凝血因子、血小板過度激活，形成高凝狀態(tài)[18]。ET-1、NO、VEGF、FMD均是反映血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)。ET-1是一種來自于血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性肽物質(zhì)，能夠促進(jìn)血管收縮，進(jìn)一步減少動(dòng)脈血管量，使腦灌注量進(jìn)一步降低。NO主要經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞分泌，具有舒張血管的作用，當(dāng)內(nèi)皮功能損傷時(shí)，NO的分泌量隨之下降，導(dǎo)致血管持續(xù)收縮，從而影響血管量。VEGF是一種作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，是血管再生的一種關(guān)鍵因子[19]。copeptin由下丘腦分泌。近年來，血清copeptin水平是應(yīng)用于心腦血管疾病評(píng)估的一個(gè)新型指標(biāo)。ACI患者的梗死灶面積與血清copeptin水平呈正相關(guān)。因此，血清Copeptin水平能夠評(píng)估ACI患者的恢復(fù)情況。FMD能夠直接反映患者的血管舒張功能，當(dāng)患者的舒張功能受損時(shí)，可致血液瘀積于血管內(nèi)，從而增加脂質(zhì)、血小板等物質(zhì)在血管壁處沉積的概率。炎性反應(yīng)參與ACI的形成與進(jìn)展過程，諸多炎性介質(zhì)的表達(dá)可見異常升高。IL-6是由活化T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞所分泌的一種促炎介質(zhì)，具有促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞活化與增殖的作用。TNF-α能夠增加白細(xì)胞的合成量，分泌超氧化物及蛋白水解物，從而誘發(fā)組織損傷，是一種重要的促炎介質(zhì)。hs-CRP是臨床上常用的一種炎性介質(zhì)，具有促進(jìn)炎性反應(yīng)、提高微循環(huán)血管通透性等作用。目前，臨床上，治療ACI的藥物較多，但由于ACI合并T2DM的治療難度更高，常規(guī)藥物可能已無法取得理想的療效。前列地爾是一種血管擴(kuò)張劑，同時(shí)存在多種生物活性，其主要有效成分為前列腺素E1，以脂質(zhì)微球?yàn)檩d體，可使藥物成分靶向作用于受損血管處，并可延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。前列地爾不僅能夠通過擴(kuò)張血管增強(qiáng)血流灌注，還具有提高紅細(xì)胞變形能力、促進(jìn)血氧狀態(tài)恢復(fù)的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的NIHSS評(píng)分、copeptin水平、NT-proBNP水平、Hcy水平均低于常規(guī)組患者；提示前列地爾能夠有效減輕ACI合并T2DM患者神經(jīng)細(xì)胞、腦細(xì)胞的損傷程度，為改善患者預(yù)后奠定了良好的基礎(chǔ)。另外，治療后，觀察組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于常規(guī)組患者；提示前列地爾能夠更有效地控制ACI合并T2DM患者的炎性介質(zhì)過高表達(dá)，從而有效抑制炎性反應(yīng)。范劍等[20]的研究認(rèn)為前列地爾能夠降低ACI合并T2DM患者炎性介質(zhì)的表達(dá)水平，并具有腎臟保護(hù)作用。這一研究結(jié)論與本研究結(jié)果相符。治療后，觀察組患者的ET-1水平低于常規(guī)組，NO水平、VEGF水平、FMD均高于常規(guī)組患者；提示前列地爾不僅可有效改善患者的血管內(nèi)皮功能，還可促進(jìn)患者損傷血管的修復(fù)，有利于梗死區(qū)域及周圍組織的細(xì)微血管新生。本研究關(guān)于前列地爾腎臟保護(hù)的作用方面涉及較少，有待進(jìn)一步研究補(bǔ)充。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用前列地爾安全可行。但是，本研究結(jié)果表明，靜脈炎是前列地爾的主要不良反應(yīng)，臨床治療中應(yīng)給予重視。前列地爾對(duì)血管具有一定的刺激性，在自身疾病的作用下，ACI合并T2DM患者的靜脈內(nèi)皮多存在不同程度的損傷，當(dāng)遇到藥物刺激時(shí)更易發(fā)生靜脈炎。

綜上所述，前列地爾能夠抑制ACI合并T2DM患者炎性介質(zhì)的過高表達(dá)，改善患者的血管內(nèi)皮功能，減輕患者的神經(jīng)、腦損傷程度，且用藥安全可行。鑒于本研究納入的病例數(shù)較少，且尚未涉及長(zhǎng)期預(yù)后方面的內(nèi)容，有待進(jìn)一步行補(bǔ)充性研究。