趙 娜，吳 菲，陳惠蘭，褚祝飛，馮向春

(1.青島市婦女兒童醫(yī)院新生兒科，山東 青島 266000；2.浙江省余姚市人民醫(yī)院兒科，浙江 余姚 315400)

敗血癥是新生兒期的危重癥，是造成新生兒死亡的主要原因之一。由于新生兒特異性和非特異性免疫系統(tǒng)不成熟，較成年人更易患敗血癥，且易并發(fā)肺炎、腦膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎等。新生兒敗血癥的發(fā)病與宿主的免疫狀態(tài)、圍生因素和病原菌毒力有關(guān)[1]。對(duì)敗血癥治療的關(guān)鍵在于盡早診斷、明確病原菌，并選擇敏感的抗生素。病原菌的種類(lèi)與地理位置、年代變遷有密切關(guān)系[2]。本文對(duì)120例血培養(yǎng)陽(yáng)性新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)、病原菌、藥物敏感情況及危險(xiǎn)因素進(jìn)行了回顧性分析，以期為臨床診療提供幫助，降低新生兒敗血癥的發(fā)病率和病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月期間青島大學(xué)附屬青島市婦女兒童醫(yī)院新生兒中心(新生兒重癥監(jiān)護(hù)室和新生兒科母嬰同室)收治的120例新生兒敗血癥患兒(排除自動(dòng)出院患兒2例)為敗血癥組，其診斷符合《實(shí)用新生兒學(xué)(第4版)》[3]標(biāo)準(zhǔn)。另隨機(jī)選擇同期在本院住院的，血培養(yǎng)陰性的非危重癥新生兒普通感染患兒100例為普通感染組，患兒感染灶局限，未達(dá)到敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

通過(guò)我院倫理審核后，查閱電子病歷，收集患兒的臨床資料。①一般資料：入院年齡、性別、體重、住院天數(shù)、抗生素使用情況、先天畸形或基礎(chǔ)疾病。②產(chǎn)科因素：羊膜早破、羊水污染、剖宮產(chǎn)、出生醫(yī)院、胎齡、出生體重等。③臨床表現(xiàn)：起病日齡，主要癥狀及體征(黃疸、呻吟、青紫、呼吸困難、反應(yīng)低下、體溫異常、局部感染灶等)。④實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查：根據(jù)病情在入院當(dāng)天或發(fā)病3天內(nèi)檢測(cè)的血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，根據(jù)診治情況收集患兒腦脊液結(jié)果、頭顱CT、頭顱磁共振成像(MRI)、心腹B超、胸腹X線片等。⑤收集入院當(dāng)天或發(fā)病3天內(nèi)的血標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患兒的血清白介素(interleukin，IL)-10水平，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患兒的CD64含量，試劑盒均購(gòu)自中國(guó)深圳晶美生物工程有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組的臨床特征情況

在敗血癥組120例中，男62例(51.67%)，女58例(48.33%)；日齡1～28天，平均(9.13±3.26)天。在普通感染組100例中，男56例(56.00%)，女44例(44.00%)；日齡1～28天，平均(12.43±3.59)天；新生兒肺炎47例(47.00%)，新生兒感染23例(23.00%)，泌尿系感染16例(16.00%)，新生兒腸炎14例(14.00%)。兩組間新生兒性別及日齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

敗血癥組患兒的發(fā)病時(shí)間多在生后1～7天，住院天數(shù)較長(zhǎng)，感染指標(biāo)中的外周血白細(xì)胞(WBC)>15×109/L的比例、IL-10水平、CD64水平升高顯著，合并化膿性腦膜炎及胎膜早破>18小時(shí)者多，與普通感染組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組在性別、臨床癥狀、CRP、血糖、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、合并新生兒肺炎和壞死性小腸結(jié)腸炎及部分產(chǎn)科因素(羊水污染、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、母產(chǎn)前感染)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 敗血癥組與普通感染組患兒臨床特征的比較結(jié)果

2.2 新生兒敗血癥危險(xiǎn)因素分析

根據(jù)臨床特征選定5項(xiàng)呈現(xiàn)顯著性差異的危險(xiǎn)因素，分別以新生兒敗血癥為因變量，以生后1～7天發(fā)病、外周血WBC升高、IL-10水平、CD64水平、胎膜早破>18小時(shí)為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示IL-10水平和胎膜早破>18小時(shí)是新生兒敗血癥發(fā)病的高危因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 新生兒敗血癥多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 新生兒敗血癥病原菌株的構(gòu)成及藥敏情況

在120例敗血癥患兒中，有2例培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)兩種病原菌，其余均為單一病原菌，共檢出11種病原菌；其中革蘭氏陽(yáng)性菌66株，前三位為表皮葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌和屎腸球菌；革蘭氏陰性菌56株，前三位為大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和克雷白菌屬。血培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本病原菌構(gòu)成比見(jiàn)表3。在主要的革蘭氏陽(yáng)性菌中，表皮葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌和屎腸球菌對(duì)青霉素的耐藥率分別為96.30%、12.50%和100.00%，對(duì)紅霉素的耐藥率分別為62.96%、62.5%和100.00%，革蘭氏陽(yáng)性菌對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺均未出現(xiàn)耐藥；在主要革蘭氏陰性菌中，大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和克雷白菌屬對(duì)頭孢曲松的耐藥率分別為55.56%、42.86%和38.46%，但三者對(duì)亞胺培南和美羅培南均未出現(xiàn)耐藥。

表3 新生兒血培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本病原菌的構(gòu)成比(n=122)

2.4 不同病原菌對(duì)新生兒敗血癥臨床表現(xiàn)的影響分析

依據(jù)檢出的主要病原菌進(jìn)行分類(lèi)，其中表皮葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌、屎腸球菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和克雷白菌屬6種病原菌，分別為27例、16例、10例、27例、14例和13例；不同病原菌所致的病情存在差異，其中無(wú)乳鏈球菌和大腸埃希菌感染者發(fā)病時(shí)間早、住院時(shí)間長(zhǎng)、容易合并化膿性腦膜炎；在感染指標(biāo)中，大腸埃希菌感染后IL-10水平高，見(jiàn)表4。

表4 不同病原菌感染患兒臨床資料的比較結(jié)果

(續(xù)上表)

3 討論

3.1 新生兒敗血癥的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析

新生兒敗血癥是新生兒時(shí)期的一種嚴(yán)重感染性疾病，發(fā)病率及病死率較高，臨床癥狀體征異常、感染指標(biāo)升高，結(jié)合病史中有高危因素等可考慮該病，確診有賴(lài)于培養(yǎng)出病原菌或病原菌抗原的檢出。近期研究表明，新生兒敗血癥的發(fā)病率在國(guó)家和地區(qū)之間差異明顯，發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率較低，而發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率較高[4]。與其他疾病相比，該病仍然存在治療難度大、治療時(shí)間長(zhǎng)、花費(fèi)高等一系列問(wèn)題。新生兒期處于特殊的年齡階段，敗血癥的早期臨床表現(xiàn)往往不典型，需要借助于感染指標(biāo)判斷病情，且新生兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，病情往往發(fā)展迅速，若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并針對(duì)病原菌進(jìn)行有效清除，可能導(dǎo)致患兒器官損傷、衰竭，甚至死亡。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診斷、檢測(cè)出病原菌，同時(shí)合理選擇抗生素成為治療新生兒敗血癥成功的關(guān)鍵[5]。

目前CRP為臨床上判斷細(xì)菌感染的公認(rèn)指標(biāo)。但該指標(biāo)作為臨床敗血癥的參考值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且敏感度和特異度均較低，不能真實(shí)反映機(jī)體的感染情況和免疫狀態(tài)；與之相比，近年研究發(fā)現(xiàn)CD64和IL-10的敏感性及特異性較好，從診斷價(jià)值而言更具優(yōu)勢(shì)。CD64正常情況下在中性粒細(xì)胞中表達(dá)低，如果機(jī)體被細(xì)菌感染，CD64會(huì)呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，而在病毒與非感染性炎癥狀態(tài)下，CD64均不會(huì)在中性粒細(xì)胞內(nèi)表達(dá)增高，這在一定程度上說(shuō)明CD64表達(dá)上調(diào)對(duì)于判斷細(xì)菌感染有較高特異性[6-7]。另外，王洪建等[8]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染后急性期IL-10、CD64及其他炎癥因子升高，其水平對(duì)于判斷敗血癥病情、預(yù)后等具有一定的價(jià)值。

本研究顯示，與普通感染相比，新生兒敗血癥的發(fā)病時(shí)間多在生后1～7天、胎膜早破>18小時(shí)者居多，說(shuō)明很大一部分新生兒時(shí)期的敗血癥與宮內(nèi)感染或產(chǎn)時(shí)感染有關(guān)，提示孕產(chǎn)婦及生產(chǎn)時(shí)應(yīng)注重衛(wèi)生，避免感染。由于新生兒敗血癥較普通感染易發(fā)生化膿性腦膜炎，提示臨床上對(duì)于敗血癥新生兒需要完善腰椎穿刺，進(jìn)一步明確是否存在中樞感染。本研究結(jié)果中的發(fā)病時(shí)間與其他研究[8]結(jié)果不完全一致，分析其原因，考慮與本院住院患兒中產(chǎn)科出生新生兒占比較多有關(guān)。另外，本研究中兩組患兒在性別、臨床癥狀、CRP、血糖、CK-MB、合并新生兒肺炎和壞死性小腸結(jié)腸炎及部分產(chǎn)科因素(羊水污染、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、母產(chǎn)前感染)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次提示在診斷新生兒敗血癥方面，臨床癥狀不典型，需要借助于感染指標(biāo)支持早期診斷。在感染指標(biāo)中，外周血WBC升高較CRP更具意義，這與王猛等[9]的研究結(jié)果一致。同時(shí)，在校正了各因素的相互影響后，經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IL-10水平和胎膜早破>18小時(shí)是新生兒敗血癥發(fā)病的高危因素。這也與部分其他研究[10]結(jié)果一致。因不同地域、不同病區(qū)來(lái)源患者、不同收治病種，所建分析模型并不相同，因此危險(xiǎn)因素可能不同。臨床醫(yī)生可結(jié)合醫(yī)院的實(shí)際條件選擇適當(dāng)?shù)哪Ｐ?，早期?duì)新生兒敗血癥進(jìn)行評(píng)估。

3.2 新生兒敗血癥的病原菌特點(diǎn)分析

本研究顯示，引起新生兒敗血癥的病原菌以表皮葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌較常見(jiàn)，與國(guó)外報(bào)道的病原菌主要為B組鏈球菌和大腸埃希菌有所不同[11]，但與國(guó)內(nèi)大部分研究結(jié)果類(lèi)似[12]。本研究藥敏結(jié)果提示主要革蘭氏陽(yáng)性菌普遍對(duì)青霉素、紅霉素耐藥率高，而對(duì)高級(jí)抗生素萬(wàn)古霉素及利奈唑胺均未出現(xiàn)耐藥；主要革蘭氏陰性菌對(duì)頭孢曲松的耐藥率較高，但對(duì)亞胺培南和美羅培南均未出現(xiàn)耐藥，提示抗菌藥物廣泛的使用導(dǎo)致目前細(xì)菌耐藥性較為突出。在新生兒期，由于肝腎功能等諸多因素的限制，合理用藥成為國(guó)內(nèi)外非常棘手的問(wèn)題。因此，使用抗生素進(jìn)行抗感染治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)病史、臨床特點(diǎn)、檢查結(jié)果等進(jìn)行綜合判斷，更加關(guān)注培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)，避免耐藥菌的產(chǎn)生。另外，本研究顯示，不同病原菌所致的病情存在差異，其中無(wú)乳鏈球菌和大腸埃希菌感染者的發(fā)病時(shí)間早、住院時(shí)間長(zhǎng)，容易合并化膿性腦膜炎。在本研究的感染指標(biāo)中，大腸埃希菌感染后的IL-10水平較其他細(xì)菌高，提示在新生兒敗血癥中，大腸埃希菌感染后機(jī)體免疫反應(yīng)更加強(qiáng)烈，控制難度更大。針對(duì)以上結(jié)果進(jìn)行原因分析，發(fā)現(xiàn)以往研究提示大腸埃希菌感染具有一定的隱匿性，且單個(gè)菌株之間容易傳遞耐藥質(zhì)粒，毒力強(qiáng)，細(xì)菌比例上升快，且蔓延迅速[13]，這可能是大腸埃希菌感染患兒病情較重的原因之一。

本研究存在一些局限性，首先，研究范圍局限于單一醫(yī)療中心，所納入的研究對(duì)象較少；其次，研究方法為回顧性研究，無(wú)法進(jìn)行更深入的分析。因此，在以后的研究中，將進(jìn)一步加大樣本量，設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠椒ǎ容^新生兒敗血癥的地域差異，追蹤新生兒敗血癥患兒的預(yù)后。