黃 丹，尤共平，張曉蕾,鄭金普，符 映

(1.儋州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 儋州 571700；2.儋州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，海南 儋州 571700；3.文昌市人民醫(yī)院婦科，海南 文昌 571300)

子宮肌瘤是女性常見的生殖系統(tǒng)良性腫瘤，其發(fā)生和發(fā)展受多因素、多環(huán)節(jié)共同作用，且以多發(fā)性為主[1]。目前子宮肌瘤發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究表明子宮肌瘤具有一定的癌變傾向，故探索多發(fā)性子宮肌瘤的發(fā)病原因?qū)εR床診治有重要意義。維生素D(vitarain D，VD)是對(duì)人體具有多效性作用的類固醇化合物，不僅可參與體內(nèi)鈣磷代謝，維持骨骼健康，亦可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化，抑制血管生成，刺激細(xì)胞凋亡。近年研究發(fā)現(xiàn)VD在子宮肌瘤發(fā)病中扮演重要角色，VD缺乏被認(rèn)為是子宮肌瘤發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一[2]。維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)位于12號(hào)染色體，是介導(dǎo)VD發(fā)揮生物效應(yīng)的一種親核蛋白。而目前血清VD水平及其受體在多發(fā)性子宮肌瘤中的水平及與疾病發(fā)生的相關(guān)性報(bào)道較少且存在爭(zhēng)議，本研究就此進(jìn)行了分析，以期為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年9月至2020年9月儋州市人民醫(yī)院收治的82例擬行子宮肌瘤剔除術(shù)的子宮肌瘤患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18歲以上女性；②經(jīng)超聲或核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查等證實(shí)為子宮肌瘤；③未絕經(jīng)；④術(shù)前未進(jìn)行相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、自身免疫疾病、凝血功能異常、肝腎功能不全、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；②合并其他影響維生素D水平疾病；③入組前3個(gè)月內(nèi)未服用激素類或影響維生素D水平藥物。根據(jù)子宮肌瘤數(shù)目分為單發(fā)組(單發(fā)性子宮肌瘤，n=36)和多發(fā)組(多發(fā)性子宮肌瘤，n=46)。選取同期于醫(yī)院進(jìn)行體檢38例健康女性作為健康對(duì)照組，無(wú)子宮肌瘤、肝腎功能不全、感染性疾病、自身免疫性疾病且3個(gè)月內(nèi)未服用激素類或影響維生素D水平的藥物。記錄所有研究對(duì)象年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、居住地、教育程度、吸煙史、月經(jīng)史、生育史、口服避孕藥情況等基本資料。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象知情同意本研究并簽署知情同意書。

1.2 VD和VDR水平測(cè)定

入組后采集受試對(duì)象空腹靜脈血4mL，3 000r/min離心20min，分離血清；采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血清VD水平，試劑盒購(gòu)自上海美吉醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清VDR水平，試劑盒購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組對(duì)象VD和VDR水平以及不同病理特征多發(fā)性子宮肌瘤患者VD和VDR水平，多發(fā)性子宮肌瘤患者子宮肌瘤特征與VD和VDR水平相關(guān)性，分析多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組研究對(duì)象一般資料比較

三組研究對(duì)象年齡、居住地、教育程度、吸煙史、月經(jīng)、人工流產(chǎn)次數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而BMI、孕次、產(chǎn)次、口服避孕藥比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 三組研究對(duì)象一般資料比較Table 1 Comparison of general data of the three

2.2 多發(fā)組和單發(fā)組子宮肌瘤情況比較

多發(fā)組和單發(fā)組研究對(duì)象最大肌瘤直徑、肌瘤體積比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 多發(fā)組和單發(fā)組子宮肌瘤情況比較[n(%)]Table 2 Comparison of uterine fibroids status between the multiple group and the single group[n(%)]

2.3 三組研究對(duì)象VD和VDR水平比較

三組血清VD、VDR水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，進(jìn)一步每?jī)山M間比較后結(jié)果顯示多發(fā)肌瘤組血清VD、VDR水平均顯著低于單發(fā)肌瘤組和健康對(duì)照組(t值分別為6.474、7.896、10.325、12.098，均P<0.05)，單發(fā)肌瘤組血清VD、VDR水平均顯著低于健康對(duì)照組(t值分別為5.309、7.328，均P<0.05)，見表3。

表3 三組研究對(duì)象血清VD和VDR水平比較Table 3 Comparison of serum VD and VDR levels

2.4多發(fā)性子宮肌瘤患者不同肌瘤特征之間血清VD、VDR水平的比較

多發(fā)性子宮肌瘤患者不同肌瘤位置之間血清VD、VDR水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。多發(fā)性子宮肌瘤患者不同肌瘤直徑、不同肌瘤體積之間血清VD、VDR水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，隨著肌瘤直徑和體積增加，患者血清VD、VDR水平逐漸降低，見表4。

表4 多發(fā)性子宮肌瘤患者不同肌瘤特征之間血清VD、VDR水平的比較Table 4 Comparison of serum VD and VDR levels in patients with multiple uterine fibroids of

2.5 多發(fā)性子宮肌瘤與健康對(duì)照組基本臨床資料比較

多發(fā)性子宮肌瘤與健康對(duì)照組年齡構(gòu)成、BMI、吸煙情況、孕次、產(chǎn)次、口服避孕藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，兩組居住地、受教育程度、月經(jīng)狀態(tài)、人工流產(chǎn)次數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，表5。

表5 多發(fā)性子宮肌瘤與健康對(duì)照組基本臨床資料比較[n(%)]Table 5 Comparison of basic clinical data betweenthe multiple uterine fibroids groups and the healthy control group[n(%)]

2.6 多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的影響因素Logistic回歸分析

以VD、VDR、年齡、BMI、吸煙情況、孕次、產(chǎn)次、人工流產(chǎn)次數(shù)、口服避孕藥為自變量，是否發(fā)生多發(fā)性子宮肌瘤為因變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示VD、VDR、口服避孕藥與多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生有關(guān)(均P<0.05)，表6。

表6 多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生影響因素Logistic回歸分析Table 6 Logistic regression analysis of influencing factors for the occurrence of multiple uterine fibroids

3 討論

3.1 子宮肌瘤的發(fā)生及其對(duì)女性健康的研究

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示隨著人們生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)改變以及工作壓力增大，子宮肌瘤發(fā)病率呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)[3]。臨床上將多個(gè)纖維化增生的子宮平滑肌細(xì)胞形成并可發(fā)生于同一子宮上的良性腫瘤稱為多發(fā)性子宮肌瘤。子宮肌瘤對(duì)女性健康的影響取決于肌瘤大小、位置等多個(gè)因素，較小的肌壁間和漿膜下子宮肌瘤多數(shù)無(wú)臨床癥狀，但隨著年齡增加，部分女性多發(fā)性子宮肌瘤直徑或體積逐漸增大，導(dǎo)致患者下腹部不適、月經(jīng)紊亂、不孕癥甚至流產(chǎn)，嚴(yán)重影響女性生殖健康[4]。同時(shí)研究表明有0.4%～0.8%子宮肌瘤患者可發(fā)生肉瘤樣改變[5]。此外，對(duì)于較大的多發(fā)性子宮肌瘤或粘膜下子宮肌瘤需要手術(shù)治療[6]，增加患者術(shù)后不適及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.2 維生素D在子宮肌瘤發(fā)生中的作用

內(nèi)分泌激素水平失調(diào)是誘發(fā)子宮肌瘤的重要機(jī)制，子宮肌瘤的發(fā)生亦可導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)[7]。VD主要是調(diào)節(jié)鈣磷代謝，可促進(jìn)骨質(zhì)鈣化，與佝僂病等骨代謝疾病發(fā)生密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，VD還具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌作用，可影響體內(nèi)雄激素和雌激素比例[8]。文獻(xiàn)報(bào)道VD缺乏人群子宮肌瘤發(fā)病率約為正常者的2～3倍[9]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)道子宮肌瘤患者缺乏維生素D，引起了人們對(duì)補(bǔ)充維生素D的潛在生物學(xué)效應(yīng)的興趣[10-11]。在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，Mohammadi等[12]分析了835名子宮肌瘤患者和895名對(duì)照組的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示血清維生素D水平降低與子宮肌瘤的發(fā)生有關(guān)。與文獻(xiàn)報(bào)道相似，本研究結(jié)果顯示單發(fā)組、多發(fā)組和健康對(duì)照組血清VD、VDR水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，進(jìn)一步每?jī)山M間比較后結(jié)果顯示多發(fā)肌瘤組血清VD、VDR水平均顯著低于單發(fā)肌瘤組和健康對(duì)照組(P<0.05)，單發(fā)肌瘤組血清VD、VDR水平均顯著低于健康對(duì)照組(P<0.05)。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)多發(fā)性子宮肌瘤患者不同肌瘤直徑、不同肌瘤體積之間血清VD、VDR水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨著肌瘤直徑和體積增加，患者血清VD、VDR水平逐漸降低。本研究通過進(jìn)一步分析各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的影響后發(fā)現(xiàn)VD、VDR、口服避孕藥與多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生有關(guān)(P<0.05)，以上結(jié)果提示血清VD、VDR缺乏可能與多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生有關(guān)，且其水平與肌瘤直徑和體積有關(guān)。研究表明VDR在子宮肌層、子宮內(nèi)膜和子宮肌瘤細(xì)胞中均表達(dá)，VD與VDR結(jié)合后通過減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的表達(dá)而參與子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展[12]。體外研究證明維生素D能夠通過靶向調(diào)控各種生物過程的途徑抑制子宮肌瘤的生長(zhǎng)，包括增殖、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、DNA修復(fù)、信號(hào)傳導(dǎo)和凋亡[13]。Corachan等[14]人研究證實(shí)VD通過調(diào)控子宮肌瘤細(xì)胞增殖、抗纖維化和促凋亡等機(jī)制而抑制子宮肌瘤發(fā)展。

本研究比較了多發(fā)性子宮肌瘤患者與健康對(duì)照組臨床資料后發(fā)現(xiàn)兩組BMI、吸煙情況、孕次、產(chǎn)次、口服避孕藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，多發(fā)性子宮肌瘤患者BMI增加，吸煙比例和孕產(chǎn)次增加，分析其原因可能與隨著BMI增加，體內(nèi)雌激素水平升高，同時(shí)吸煙也可增加子宮肌瘤發(fā)病率[15-16]。孕次、產(chǎn)次較多的女性多發(fā)性子宮肌瘤患病率顯著增加的原因與內(nèi)分泌激素水平波動(dòng)有關(guān)。

綜上所述，多發(fā)性子宮肌瘤患者血清VD及VDR水平顯著降低，VD及VDR缺乏為多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，需要臨床醫(yī)生重視，本研究也為子宮肌瘤治療方案的制定提供參考。