付 建，王 敏，喬春紅，方月蘭

(南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷市人民醫(yī)院婦科，江蘇 宿遷 223800)

宮頸癌作為常見的女性惡性腫瘤，在40～50歲年齡段的發(fā)病率最高。全球每年估計約52.8萬例新病例和26.6萬例死亡，在所有女性惡性腫瘤中占12%左右，其發(fā)病率位居婦科腫瘤的第三位[1-2]。在國內(nèi)，其發(fā)病率占女性腫瘤死亡因素的第二位，我國每年新發(fā)病例約13萬人，其中約有5萬人死于宮頸癌[3]。因此，提高宮頸癌的檢出率、提高生存率是婦科臨床工作重點。炎癥反應已被證明可導致營養(yǎng)和功能狀態(tài)的逐步下降，是許多實體瘤不良預后的重要原因，可促進腫瘤的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移[4-5]。炎性介質(zhì)C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和白蛋白是反應機體炎癥和營養(yǎng)功能的指標。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，CRP、白蛋白水平異?？纱龠M宮頸癌進展，是宮頸癌預后不良的因素[6]。而CRP/白蛋白比率(CRP/albumin ratio，CAR)作為新型炎癥因子在宮頸癌中報道較為少見。本研究探討CAR對ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌生存的預測價值以及不同CAR對生存率的影響，為臨床預測和改善宮頸癌預后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷市人民醫(yī)院2015年1月至2016年5月收治的80例ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌患者為研究對象。平均年齡(49.20±6.50)歲(33～78歲)，腫瘤直徑平均(3.60±1.20)cm。

納入標準：①組織病理學證實為宮頸鱗狀細胞癌；②根據(jù)國際婦產(chǎn)聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)[7]標準并由2個及以上婦科腫瘤醫(yī)師診斷分期為IB和IIA期；③均行根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)治療，根據(jù)主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進行主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)；④術(shù)前未接受放化療、免疫治療等抗腫瘤的治療；⑤所有患者無手術(shù)禁忌證，知情并同意接受開腹手術(shù)者；⑥資料完整。

排除標準：①合并其他腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、凝血功能異常、精神疾病者；②既往宮頸手術(shù)史；③合并嚴重內(nèi)科疾病可能影響生存者；④急慢性感染性疾病及類風濕疾病等可能影響炎癥指標疾病。

本研究獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意且簽署知情協(xié)議。

1.2 檢測方法

所有研究對象于術(shù)前第一天治療前空腹抽取靜脈血5mL，收集到無菌乙二胺四乙酸管中，3 000r/min離心10min后進行指標檢測；白蛋白水平采用溴甲酚綠比色法(廣州科方生物科技股份有限公司)，CRP采用Sysmex XE-2100全自動血液分析儀進行檢測。所有標本均由我院檢驗科統(tǒng)一檢測。CAR計算方法為CAR=C反應蛋白水平/白蛋白水平。

1.3 隨訪方法

所有患者均通過電話隨訪或門診定期進行60個月的隨訪，隨訪開始時間為手術(shù)時間，截止時間為2021年6月30日，終點事件定義為因?qū)m頸癌發(fā)生的死亡事件。術(shù)后第1年每3個月隨訪1次，第2年每6個月隨訪1次，第3年直至隨訪截止時間每12個月隨訪1次。觀察患者終點事件(死亡)的發(fā)生情況?？偵嫫跁r間(overall survival，OS)是指隨訪開始時間至隨訪截止時間或終點事件發(fā)生(死亡)時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0版軟件包進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，計數(shù)資料采用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析CAR對ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌生存率預測價值。采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗繪制生存曲線并比較生存差異。采用COX回歸分析法進行預后影響因素分析，篩選變量標準為：P≤0.05進入回歸方程，P≥0.1剔除。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CAR對ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌生存預測的臨界值

80例研究對象共隨訪60個月，死亡患者共11例。ROC曲線分析結(jié)果顯示，CAR預測ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌死亡的最佳臨界值為15%，曲線下面積為0.77(95%CI：0.65～0.89，P<0.05)，靈敏度為63.50%，特異度為82.30%；見圖1。

圖1 CAR預測ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌生存的ROC曲線

2.2 不同CAR組患者臨床病理資料的比較

由上述ROC曲線(圖1)所得CAR=15%為臨界值，將研究對象分為高CAR組(>15%，n=30)和低CAR組(≤15%，n=50)；高CAR組IIA患者比例、淋巴血管侵犯率均高于低CAR組(χ2=8.66，P<0.01；χ2=5.33，P=0.02)。不同CAR組患者的年齡、腫瘤最大直徑和腫瘤等級之間均無統(tǒng)計學差異(χ2值分別為0.59、0.14、0.75，P>0.05)，見表1。

表1 不同CAR組患者臨床病理資料的比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinicopathological data of patients in different CAR groups[n(%)]

2.3 不同CAR組ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌患者生存情況的影響

80例研究對象共隨訪60個月，平均隨訪時間為45.90±7.80個月，死亡患者共11例(13.75%)；高CAR組死亡8例(26.67%)，低CAR組死亡3例(6.00%)，兩組死亡率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.753，P=0.01)。采用Kaplan-Meier生存曲線描繪不同CARⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌患者5年累計生存曲線(如圖2)，Log-rank檢驗結(jié)果顯示，高CAR組患者5年累積生存率低于低CAR組患者(χ2=11.95，P<0.01)，見圖2。

圖2 不同CAR組ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌患者5年累計生存曲線

2.4 影響宮頸癌預后因素的Cox單因素和多因素分析

影響ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌預后的Cox單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤分期、淋巴血管侵犯情況、腫瘤等級、CAR是影響ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌患者總生存率的相關(guān)因素(均P<0.05)，具體如表2。Cox多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤分期(OR=2.03，95%CI：1.16～10.26，P=0.01)、腫瘤等級(OR=1.11，95%CI：1.09～4.22，P=0.04)、CAR(OR=1.34，95%CI：1.12～6.83，P=0.03)是影響ⅠB-ⅡA期宮頸鱗癌患者總生存率的獨立因素，見表3。

表2 影響宮頸癌預后因素的Cox單因素分析Table 2 Cox univariate analysis of factors affecting the prognosis of cervical cancer

表3 影響宮頸癌預后因素的Cox多因素分析Table 3 Cox multivariate analysis of factors affecting the prognosis of cervical cancer

3 討論

3.1 CRP/白蛋白比率對宮頸癌生存率預測價值

宮頸癌是發(fā)生在宮頸陰道部或移行帶的鱗狀上皮細胞及頸管內(nèi)膜的柱狀上皮細胞交界處的惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、病死率高和預后差等特點。宮頸癌患者早期癥狀較為隱匿，就診時往往已處于腫瘤的中晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時機。腫瘤患者的預后不僅與腫瘤細胞的分化程度及生物學行為有關(guān)，亦與患者全身免疫狀態(tài)、炎癥情況和腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應密切相關(guān)。既往大量證據(jù)表明，系統(tǒng)性炎癥反應是癌癥患者重要的獨立預后指標，并且全身性炎癥參數(shù)的預處理措施可用于獨立預測癌癥存活率[8]。炎癥反應及炎癥因子在包括宮頸癌在內(nèi)的實體腫瘤發(fā)生、進展及轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用，近年來基于炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)的預后指標在宮頸癌預后中作用被廣泛研究，如血小板淋巴細胞比例、嗜中性粒細胞淋巴細胞比例及預后營養(yǎng)指數(shù)等[9]。了解炎癥及營養(yǎng)指標變化情況對宮頸癌早期診斷、鑒別診斷、療效觀察及預后預測等具有重要意義。在卵巢癌、小細胞肺癌等已報道了CAR可作為一種新的有效預后指標[10,11]。本研究結(jié)果顯示，CAR預測宮頸癌死亡的特異度及靈敏度較高，提示CAR對宮頸癌預后具有預測價值，與既往研究結(jié)果基本一致，有學者研究結(jié)果提示，CAR是ⅠB-ⅡA期宮頸癌患者生存不良的一種新穎預測指標，對宮頸癌預后的預測優(yōu)于其他炎性因子[12]。因此，臨床可通過早期檢測CRP、白蛋白水平，計算CAR來評估患者預后情況，及時監(jiān)測治療效果、制定合適治療方案。

3.2 CRP/白蛋白比率對宮頸癌生存預后影響

CRP是一種急性期反應蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)CRP在大腸癌和卵巢癌患者血清中升高，在疾病的早期診斷、鑒別診斷及療效觀察等方面仍然有著重要的意義。白蛋白是一種安全且具有免疫原性的蛋白質(zhì)，低白蛋白提示機體營養(yǎng)不良狀態(tài)和持續(xù)全身性炎癥狀態(tài)。有研究結(jié)果顯示，白蛋白在導致腫瘤進展的系統(tǒng)性炎癥中發(fā)揮抑制作用，低白蛋白水平與宮頸癌較差預后有關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，CAR與宮頸癌生存率有關(guān)，高CAR患者存活率、累積生存率顯著低于低CAR患者，且CAR降低是宮頸癌生存的獨立危險因素，提示CAR增高的宮頸癌患者預后較差。既往研究也報道了CAR與可手術(shù)宮頸癌預后密切相關(guān)，高CAR患者OS及無進展生存期較短[14]。此外，本研究結(jié)果顯示，高CAR具有較高IIA比例、淋巴血管侵犯率，提示CAR增高患者具有更高腫瘤分期，更易發(fā)生淋巴血管侵犯，高CRP可能與癌癥患者的腫瘤壞死、局部組織損傷和炎癥反應有關(guān)。既往研究結(jié)果表明，CRP基因的多態(tài)性可以削弱腫瘤患者的免疫防御能力，而降低CRP的藥物，例如COX抑制劑，已經(jīng)被證實具有抗腫瘤作用[15]。高CAR具有更差預后可能與高CRP、低白蛋白水平促進淋巴血管侵犯有關(guān)，本研究中腫瘤分期、腫瘤等級與宮頸癌患者預后顯著相關(guān)，與既往等結(jié)果相符[16]。

綜上所述，CAR>15%是ⅠB-ⅡA期宮頸癌生存的獨立危險因子，且CAR對宮頸癌生存率具有一定預測價值。術(shù)前檢測CRP、白蛋白水平，計算CAR并及時干預對提高生存率具有一定意義。