吳欣妮，張麗君，鄭海茹，陳 虹，余月彩，吳熊軍

(海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院體檢科，海南 海口 570311)

宮頸癌是威脅女性健康的生殖道惡性腫瘤之一。目前，部分國家已通過接種人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)疫苗實現(xiàn)了對子宮頸癌的一級預防，并通過對子宮頸癌及其癌前病變進行早期篩查實現(xiàn)了二級預防[1]。傳統(tǒng)巴氏涂片、液基細胞學、醋酸/碘染色肉眼觀察檢查(visual inspection with acetic acid /Lugol′s iodine，VIA/VILI)、陰道鏡檢查以及HPV檢測等是來篩查子宮頸癌的常用技術(shù)，大規(guī)模細胞學篩查能夠顯著降低宮頸癌的發(fā)病率以及死亡率[2]。國內(nèi)外研究結(jié)果顯示HPV檢測是篩查宮頸癌和癌前病變的有效手段，簡易人乳頭瘤病毒DNA檢測(simple human papillomavirus DNA testing，care HPV)具有可靠、易于重復等優(yōu)勢，細胞學閱片工作量大大減少，提高了篩查效率[3]。90%以上感染HPV的女性在兩年內(nèi)會自動清除HPV，若僅采用care HPV檢測作為篩查宮頸癌方法，會造成陰道鏡轉(zhuǎn)診率增高以及過度治療，從而導致HPV陽性婦女的恐慌和衛(wèi)生資源的浪費[4]。我國“兩癌”篩查項目采用VIA/VlLI或傳統(tǒng)的巴氏涂片法進行宮頸癌的初篩，但是后者假陰性率高，敏感性也不理想，并且需要訓練有素的實驗人員、設備完善的實驗場所，在實際篩查中的效果差強人意[5]。在經(jīng)濟發(fā)展欠發(fā)達地區(qū)，VIA/VILI價格低廉、易于掌握，也具有理想的檢測準確率，被臨床所接受。本研究從衛(wèi)生經(jīng)濟學的角度對海南地區(qū)care HPV聯(lián)合VIA/VILI篩查宮頸癌的方法進行評價，以確定適合海南地區(qū)的宮頸癌篩查方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至12月在海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院接受宮頸癌篩查女性3 150名為研究對象，納入標準：①在海南地區(qū)常住女性，即居住時間大于6個月；②年齡35～65歲；③近3年未行宮頸癌篩查；④受檢者知情同意。排除標準：①有宮頸癌前病變、宮頸癌病史；②子宮切除；③盆腔有放射治療史。根據(jù)篩查方案分為A組(n=1 820)和B組(n=1 330)。

1.2 篩查方案

1.2.1 Care HPV檢測采樣方法

婦科醫(yī)生將宮頸刷插入宮頸管內(nèi)，在宮頸口及移行帶處順時針快速旋轉(zhuǎn)6～8圈后將宮頸刷刷頭放入保存液中。檢查前打開機器預熱，在海綿架上上下震搖樣品5min，care HPV試劑盒購于深圳凱杰生物醫(yī)藥公司。檢測方法：①變性：按照排板表向各孔加入25μL試劑1，然后加入50μL對照和樣品在加熱器/振蕩器上變性30min；②雜交捕獲：向各孔加入40μL的試劑2，在加熱器/振蕩器上反應15min；再加入20μL的試劑3，于振蕩器上作用半小時；③配對：將板取出放在磁力架上，3min后倒掉液體，向各孔加入40μL試劑4。反應30min原理：酶標抗DNA：RNA雜交物抗體，與被磁珠捕獲的DNA：RNA雜交物偶合；④清洗：將板取出放在磁力架上，倒掉液體，用洗液洗5遍，需20min左右；⑤信號放大：向各孔加入40μL的試劑6，反應15min；⑥檢測：檢測器判讀光強度，并由控制器給出結(jié)果，約需3min。

1.2.2進一步檢查

A組：陽性者做陰道鏡檢查。用白光或濾光在放大子宮頸圖像的情況下，用飽蘸5%醋酸溶液的棉球貼覆宮頸表面30秒。如果宮頸上皮有病變，30秒后會出現(xiàn)一系列特征性變化。陰道鏡檢查憑此進行評估和診斷。

陰道鏡檢查：首先采用5% Lugol碘液涂抹子宮頸，碘染色過程約需15～20秒，觀察60～90秒。陰道鏡檢查不滿意，即看不清鱗柱交界，或病變伸入頸管內(nèi)口，或活檢鉗不能觸及病變，或疑有腺體病變時，可行宮頸管搔刮術(shù)(endocervical curettage，ECC)。陰道鏡滿意且異常者直接在病變處取活檢。活檢標本存放在福爾馬林液中保存并及時送往病理室。

B組：HPV陽性者分流行VIA/VILI檢查，異常者再行陰道鏡檢查。

VIA/VlLI：用陰道窺器使宮頸及陰道暴露，觀察陰道壁黏膜色澤、厚薄，有無損傷、充血和贅生物等。用消毒棉球清潔陰道、宮頸，使宮頸上皮潔凈。然后再用棉球飽蘸5%醋酸溶液，將其貼敷在宮頸表面半分鐘左右。如果宮頸上皮有病變，30s后會出現(xiàn)一系列特征性變化，如醋酸白上皮等。再用5% Lugol碘液涂抹子宮頸，碘染色過程約需15～20s，觀察60～90s。正常子宮頸上皮呈黑色或褐色，未染色或輕度染色區(qū)為可疑病變區(qū)，應取活檢證實。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 不同篩查方案女性基本資料比較

兩組篩查女性年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、婚姻狀況、文化程度、初次性生活年齡、初產(chǎn)年齡、絕經(jīng)狀態(tài)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同篩查方案人群人口學特征比較[n(%)]Table 1 Comparison of demographic characteristics of population with different screening regimens[n(%)]

2.2 不同篩查方案組轉(zhuǎn)陰道鏡檢查率比較

A組女性陰道鏡轉(zhuǎn)診率顯著高于B組女性，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 不同篩查方案組轉(zhuǎn)陰道鏡檢查率比較[n(%)]Table 2 Comparison of conversion rates of colposcopy in the groups with different screening regimens[n(%)]

2.3 不同篩查方案組宮頸病變檢出率比較

兩組女性CIN 1、CIN 2/3、宮頸癌檢出率比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

表3 不同篩查方案組宮頸病變檢出率比較[n(%)]Table 3 Comparison of detection rates of cervical lesions in the groups with different screening regimens[n(%)]

2.4 不同篩查方案組CIN 2/3病變以上患者的單因素分析

兩組女性中CIN 2/3病變以上患者年齡、BMI、婚姻狀況、文化程度、初次性生活年齡、初產(chǎn)年齡、絕經(jīng)狀態(tài)比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表4。

表4 不同篩查方案組CIN 2/3病變以上患者臨床一般資料比較[n(%)]Table 4 Comparison of clinical general data of patients with CIN 2/3 or above lesions in the groups with different screening regiments[n(%)]

2.5 不同篩查方案組人均費用比較

B組女性人均篩查費用顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表5。

表5 不同篩查方案組人均費用比較Table 5 Comparison of per capita cost in the groups with

3 討論

3.1 宮頸癌篩查方法現(xiàn)狀

宮頸癌是影響全球女性健康的惡性腫瘤，同時也是我國女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，防控形勢嚴峻。近年來我國在宮頸癌防控領(lǐng)域投入巨大，但距消除宮頸癌的實施及目標仍存在差距[6]。因地制宜選擇最佳的篩查策略是實施組織性篩查項目取得效果的關(guān)鍵，其中篩查方法是篩查策略的重要組成部分[7]。巴氏涂片的發(fā)明使宮頸癌篩查開始逐漸普及，HPV病毒感染致病學說的提出使宮頸癌的篩查從傳統(tǒng)細胞學發(fā)展至病毒學檢測，近年來隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，HPV E6/E7 mRNA、p16/Ki-67免疫細胞化學雙染等也逐漸應用于宮頸癌篩查[8]。目前，兩癌篩查是我國重要公共衛(wèi)生項目，宮頸癌篩查已在全國普遍開展。我國不同地區(qū)宮頸癌篩查方法有所差異，多數(shù)地區(qū)常用TCT和HPV聯(lián)合篩查。然而，該篩查方案不適用于經(jīng)濟較為落后的地區(qū)。因此，肉眼觀察法雖然假陽性率較TCT和HPV高，但其價格低廉，適用于醫(yī)療資源落后地區(qū)。我國指南推薦在25～29歲年齡組女性中使用細胞學檢測，在30～64歲年齡組女性中采用HPV檢測、HPV和細胞學聯(lián)合篩查或VIA/VILI[9]。

3.2 Care HPV聯(lián)合VIA/VILI作為分流篩查宮頸癌的價值

目前提高篩查的覆蓋面是降低婦女宮頸癌死亡率及發(fā)生率最重要且最直接的途徑，但是篩查覆蓋面的增加就意味著同時造成了篩查費用的增加。所以我們還需要對經(jīng)濟學做出評價，為衛(wèi)生決策部門提供相關(guān)基礎(chǔ)依據(jù)和參考。Care HPV是特別為醫(yī)療資源薄弱地區(qū)的婦女宮頸癌篩查所設計的，該方法操作簡便，可定量檢測14種高危HPV型別，篩查者當天即可得到HPV檢測結(jié)果，并采取相應的隨訪和治療手段，適用于資源貧乏地區(qū)的宮頸癌篩查[10]。針對中國的具體情況，特別是一些宮頸癌高發(fā)的省份，考慮技術(shù)的要求、實驗室基礎(chǔ)設施，care HPV策略是十分可行性的。采用VIA/VILI方法進行初篩可以使宮頸癌的發(fā)病率降低25%～30%，是發(fā)展中國家宮頸癌初篩的有效手段。但對于絕經(jīng)期女性，由于其子宮頸鱗、柱轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)移，該方法容易漏診。一項評估VIA/VILI方法檢測CIN 2+的診斷準確性和臨床應用價值的meta分析結(jié)果顯示其對CIN 2+及以上病變有一定的應用價值，適用于發(fā)展中國家和經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)的篩查[11]。本研究采用care HPV聯(lián)合VIA/VILI作為分流共同篩查宮頸癌，結(jié)果顯示A組女性陰道鏡轉(zhuǎn)診率顯著高于B組女性，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，兩組女性CIN 1、CIN 2/3、宮頸癌檢出率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，B組女性人均篩查費用顯著低于A組(P<0.01)，提示care HPV聯(lián)合VIA/VILI篩查宮頸癌有較好的應用價值，降低了陰道鏡檢查率，對病變檢出情況無顯著影響，具有較好的衛(wèi)生經(jīng)濟學優(yōu)勢。方婧等[12]評價了care HPV用于宮頸癌及癌前病變篩查的臨床價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)care HPV與HPV-PCR試劑具有高度一致性，其在檢出HPV感染上具有很好的靈敏度和特異性，檢測耗時短，有望成為醫(yī)療資源相對貧乏地區(qū)子宮頸癌及癌前病變篩查的主要方法。另一項2012年對山西襄垣地區(qū)婦女進行宮頸癌篩查時發(fā)現(xiàn)，care HPV是一種簡單、快捷，受檢者易于接受的HPV-DNA檢測方法,Care HPV優(yōu)點包括：能夠在較短時間內(nèi)完成一次檢測，對實驗設備及操作人員的要求較低，還能夠避免樣品之間的交叉污染[13]。以上研究報道均與本研究結(jié)果相似。目前已有多個國家采用這項方法進行宮頸癌篩查進行人群驗證，發(fā)現(xiàn)對CIN 2+病變及CIN 3+病變的靈敏度較高[14]。

由于可用于衛(wèi)生服務的經(jīng)濟資源與當?shù)亟?jīng)濟發(fā)展狀況相關(guān)，某種醫(yī)療措施能否在當?shù)貜V泛順利開展需要行可行性分析，評價其是否充分利用了當?shù)赜邢薜男l(wèi)生資源，實現(xiàn)利益最大化。從整體及長遠看來，B組方案是本次篩查中最合理的篩查方案。然而，本研究樣本量較少，初篩后陽性人群較少，而最終的病理陽性人數(shù)少，故還需擴大樣本量進一步驗證其應用前景。

綜上所述，care HPV聯(lián)合VIA/VILI篩查宮頸癌有較好的應用價值，降低了陰道鏡檢查率，對病變檢出情況無明顯影響。