章 琳，王融溶，董思依，盧芳燕

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

肝移植是公認的治療終末期肝病的唯一有效手段[1]。移植術后規(guī)范的免疫抑制治療是保證移植效果的關鍵，肝臟雖為“免疫特惠器官”，術后急性排斥反應嚴重程度和發(fā)生率遠低于其他器官移植，但仍較為常見，為預防排斥反應的發(fā)生，大部分患者移植后需要長期甚至終身服用免疫抑制藥物[2]，因此良好的藥物依從性至關重要。藥物依從性是指患者的服藥行為與醫(yī)囑的一致程度[3]。多個中心研究表明，肝移植患者對免疫抑制藥物的依從性普遍較低，其依從性為25.5%～58.5%不等[4-6]。較低的藥物依從性與急性排斥反應發(fā)生及移植肝失功能相關，是導致再次移植及死亡風險增加的重要原因，并可增加患者的社會、經(jīng)濟負擔。已有研究表明，藥物依從性差與多種原因相關，如年齡、性別、疾病、藥物相關知識缺乏等[4-6]。隨著國內生活及醫(yī)療水平的迅速提高，術后隨訪管理團隊專業(yè)化，醫(yī)療保障程度得到提高，用藥提醒工具以及免疫抑制藥物依從性Basel評估量表[7]應運而生?；诖?，有必要進一步調查肝移植術后患者免疫抑制藥物依從性現(xiàn)狀水平及影響因素，進而為臨床干預提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 調查對象

采用便利抽樣法，選取2019年10月至2020年7月浙江省某三級甲等醫(yī)院門診隨訪的肝移植患者作為研究對象。納入標準：年齡≥18周歲；肝臟移植術后；目前正在服用至少一種免疫抑制藥物；能夠進行普通話交流。排除標準：器官聯(lián)合移植患者；身體狀態(tài)差、不能完成調查者。根據(jù)統(tǒng)計學要求計算樣本量，本研究含16個變量，多元線性回歸分析需要樣本量至少為變數(shù)量的10倍即160，考慮樣本有10%左右的流失率，則最小樣本量為176例。

1.2 調查工具

1.2.1一般資料調查表

通過檢索相關文獻后自行設計一般資料調查表，包括性別、年齡、診斷、腫瘤情況、學歷、婚姻狀況、居住地、醫(yī)療支付方式、家庭年收入、術后存活時間、服藥提醒方式、服藥種類、每天服藥次數(shù)、每天服藥顆數(shù)、對藥物了解程度、對藥物不良反應的擔心程度等。

1.2.2中文版免疫抑制藥物依從性Basel評估量表

該量表由Leuven Basel依從性研究小組研發(fā)，尚雅彬等[8]引入并漢化。量表包含4個條目，測評過去1個月肝移植患者免疫抑制藥物依從性的4個方面。條目1：在過去1個月，您是否有漏服1次免疫抑制藥物呢？條目2：在過去1個月，您是否有連續(xù)漏服2次免疫抑制藥物呢？條目3：在過去1個月，您是否有提前2 h或者推后2 h服用免疫抑制藥物呢？條目4：在過去1個月，您是否有不按醫(yī)囑的劑量服用免疫抑制藥物呢？采用6級負向評分法計分，從“否”到“幾乎每天”或“大于 4次”依次計1～6分；4個條目得分相加為量表總分，得分范圍為 4～24 分，得分越高提示患者的服藥依從性越差。按照計分規(guī)則，得分=4分即為依從性高。本研究中該量表的Cronbach’sα為0.892，KMO值為0.784，Bartlett’s球形檢驗值為738.848，采用因素分析法共提取1個公共因子，可解釋總方差的77.872%。

1.3 調查方法

問卷發(fā)放和填寫由主要研究者和另一名研究人員同時進行，2人均為肝移植患者的隨訪工作人員，熟悉患者的一般情況。研究人員在獲得患者知情同意后，使用統(tǒng)一的指導語，通過一對一、口語化的解說，幫助患者準確理解每個條目的意思，以確保了解其真實的服藥情況，由研究人員當場完成量表填寫。年齡較大的患者和不容易理解的情況予多次解釋。

1.4 倫理學

本研究經(jīng)醫(yī)院臨床研究倫理委員會審批，符合醫(yī)學倫理學標準。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)錄入軟件EpiData 3.1，由參與調查問卷發(fā)放的2位研究人員雙人錄入原始數(shù)據(jù)，并進行邏輯檢查，確保沒有邏輯錯誤。使用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計分析，一般資料采用例(%)表示，依從性得分使用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗、單因素方差分析及多元線性回歸對肝移植患者免疫抑制藥物依從性的影響因素進行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 問卷回收情況

本次調查共發(fā)放問卷 270份，回收有效問卷264份，有效回收率97.8%。

2.2 患者一般資料及依從性得分

本研究中264例肝移植患者的一般資料見表1。264例患者依從性總分為(4.53±2.21)分，其中依從性高225例，占85.23%；依從性差39例，占14.77%。中文版免疫抑制藥物依從性Basel評估量表4個條目得分情況：條目1得分(1.19±0.70)分，27例(10.23%)患者存在漏服1次免疫抑制藥物；條目2得分(1.06±0.45)分，7例(2.65%)患者存在連續(xù)漏服2次免疫抑制藥物；條目3得分(1.15±0.66)分，21例(7.95%)患者存在提前2 h或者推后2 h服用免疫抑制藥物；條目4得分(1.14±0.70)分，15例(5.68%)患者存在不按醫(yī)囑劑量服用免疫抑制藥物。

2.3 影響肝移植患者免疫抑制藥物依從性的單因素分析

單因素分析結果提示不同婚姻狀況、術后存活時間、服藥提醒方式、每天服藥次數(shù)的患者依從性得分比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 肝移植患者一般資料及免疫抑制藥物依從性的單因素分析(n=264)

表1(續(xù))

2.4 肝移植患者免疫抑制藥物依從性影響因素的多元線性回歸分析

以肝移植患者免疫抑制藥物依從性總分為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計學意義的4個變量(婚姻狀況、術后存活時間、服藥提醒方式、每天服藥次數(shù))為自變量，進行多元線性回歸分析。變量賦值情況見表2。多元線性回歸分析結果顯示婚姻狀況和服藥提醒方式2個因素是影響肝移植患者免疫抑制藥物依從性的因素，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 肝移植患者免疫抑制藥物依從性的多元線性回歸分析(n=264)

3 討論

3.1 肝移植患者免疫抑制藥物依從性現(xiàn)狀分析

本研究結果顯示，264例肝移植患者中文版免疫抑制藥物依從性Basel評估量表得分為(4.53±2.21)分，其中39例患者得分>4分(依從性差)，占14.77%，這一比例低于其他研究的報道水平(25.5%～58.5%)[4-6]。因依從性評估方法、納入排除標準、研究時間、樣本量及隨訪管理等的差異，不同中心研究對象依從性水平差距較大。本研究中的225例(85.23%)患者依從性高，表明大部分患者均能按時、按醫(yī)囑劑量服藥，這可能與移植中心逐漸規(guī)范的術后隨訪管理有關[9]。本研究中肝移植患者免疫抑制藥物不依從行為以條目1“漏服1次免疫抑制藥物”的發(fā)生率最高，占10.23%。此外，隨著術后存活時間的延長，患者的依從性呈下降趨勢，術后存活時間≤3年的患者依從性得分為(4.30±1.29)分,依從性高于術后存活時間>3年的患者，其依從性得分為(4.99±3.32)分。尚雅彬等[5]也發(fā)現(xiàn)了類似結果，這可能與肝功能長期穩(wěn)定后，患者對免疫抑制劑重要性的認識轉變有關；另一方面，術后隨訪和管理的重點多在于術后早期，患者缺乏持續(xù)性的健康教育也可能導致依從性降低。基于此，移植中心可定期召開藥物相關知識講座，或通過隨訪平臺推送相關注意事項，保持術后長期存活患者對藥物重要性的認識“慣性”。

3.2 肝移植患者免疫抑制藥物依從性的影響因素

3.2.1婚姻狀況

本研究結果顯示已婚肝移植患者免疫抑制藥物依從性高于單身、離異或喪偶的患者。這與Lamba等[10]的研究相似，其研究結果表明離異的肝移植患者免疫抑制藥物依從性最低。其他疾病的相關研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結果，關于血液透析患者的薈萃分析表明，離異或喪偶是藥物依從性不佳最重要的影響原因之一[11]；離異或喪偶的糖尿病患者依從性低于已婚患者[12]。配偶是患者的親密同伴，可為患者提供有力的家庭支持和同伴教育，幫助患者建立良好的用藥習慣，并能發(fā)揮監(jiān)督敦促作用；同時，患者的家庭責任感也會提高其對治療的配合程度。此外，移植后患者的生活、工作及身體狀態(tài)發(fā)生巨大改變，患者可能面臨較大的經(jīng)濟壓力，因此一部分患者會出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理變化。因此，如缺乏足夠的家庭支持可能不利于患者術后的心理健康狀態(tài)，進而降低其依從性水平。

3.2.2服藥提醒方式

陳瀟等[13]的研究發(fā)現(xiàn)記憶力下降是肝移植術后患者最常見的癥狀之一，高達34.5%的患者存在記憶力減退。本研究中年齡≥51歲的肝移植患者有140例，隨著年齡增長，患者記憶力呈下降趨勢，較容易發(fā)生漏服或不按時服藥。本研究中85.61%的患者使用鬧鐘或使用藥盒提前分裝好藥物，其依從性得分為(4.32±1.27)分，依從性高于未借助任何提醒工具、僅靠自己記憶的患者，其依從性得分為(5.81±4.80)分，這表明服藥提醒工具在肝移植患者免疫抑制藥物依從性管理中能夠發(fā)揮重要作用，值得普及和推廣。當前除了較為基礎的鬧鐘和藥盒，已有研究嘗試使用移動健康設備。Shellmer等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，移動健康應用程序可以改善青少年實體器官受者的藥物依從性。Morawski等[15]開展了使用智能手機APP提供高血壓藥物提醒的隨機對照試驗，隨訪12周后，干預組依從性較低的比例下降了12%，依從性中等的比例上升了11%。大部分肝移植患者需接受終身的免疫抑制治療，且因術后并發(fā)癥的發(fā)生導致部分患者服藥種類繁多，面臨藥物相互作用多、用藥時間安排復雜等諸多難題，往往易導致其藥物依從性較差的問題。鬧鐘或藥盒提醒已不能有效解決這部分人群的用藥問題，移植中心可借鑒其他慢性病人群智能手機APP的應用，嘗試開發(fā)和使用針對性、多功能的軟件幫助肝移植患者智能、便捷地管理術后長期用藥，提升藥物依從性。

3.3 局限性

本研究選取肝移植中心門診隨訪的患者為研究對象，定期復診的患者與不定期復診者藥物依從性可能存在差異，導致結果偏倚。研究人員和調查對象一對一進行問卷調查， 可能會導致患者在直接面對醫(yī)務人員時未如實反映依從情況。