徐娟 劉少穩(wěn)

心房顫動(房顫)和卒中已成為老齡化社會的流行病。與房顫相關(guān)的卒中多為心房血栓脫落導(dǎo)致動脈栓塞，起病較急，進(jìn)展迅速，而因栓子較大引起卒中的梗死面積較大，梗死部位出血發(fā)生率較高，抗凝治療的時機(jī)和策略難以平衡。房顫合并出血性卒中患者不但缺血性卒中或體循環(huán)栓塞的風(fēng)險較高，而且顱內(nèi)出血再發(fā)風(fēng)險也較高，使抗凝治療策略充滿矛盾。本文對房顫合并急性缺血性或出血性卒中患者合理抗凝治療策略進(jìn)行闡述。

1 房顫合并急性卒中的抗凝現(xiàn)狀

中國國家卒中注冊研究Ⅱ (CNSRⅡ)的結(jié)果表明，我國房顫合并急性缺血性卒中患者的抗凝治療嚴(yán)重不足，出院時抗凝治療率僅為19.4%。德國柏林房顫注冊研究結(jié)果提示，房顫合并急性缺血性卒中患者出院時的抗凝治療率為81.3%。我國房顫患者的抗凝治療率與歐美國家相比差距明顯。擔(dān)心出血和患者拒絕治療是我國房顫合并急性缺血性卒中抗凝不足的主要原因[1]。丹麥注冊研究提示，合理抗凝治療可有效降低房顫合并腦卒中患者的死亡率[2]。2020年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)房顫診斷與管理指南指出在急性缺血性卒中合并房顫的卒中二級預(yù)防中如果沒有抗凝治療的禁忌證，推薦長期應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防卒中，并強(qiáng)調(diào)對于合適患者應(yīng)首選非維生素 K 拮抗劑口服抗凝藥(NOAC)(Ⅰ 類推薦，A類證據(jù))[3]?？诜鼓幬锘颊唢B內(nèi)出血發(fā)生率為0.3%/年～0.6%/年[1]，其中46%～86%是腦實質(zhì)出血，13%～45%是硬膜下出血，1%～8%是蛛網(wǎng)膜下腔出血?？鼓碌娘B內(nèi)出血約占所有顱內(nèi)出血的20%，發(fā)病后1個月內(nèi)的死亡率為50%左右[2,4]。顱內(nèi)出血3個月內(nèi)，缺血性卒中風(fēng)險顯著升高[3]。與傳統(tǒng)口服抗凝藥物華法林相比，NOAC可以明顯減少大出血，尤其是明顯減少顱內(nèi)出血的發(fā)生率。

2 房顫合并急性缺血性卒中患者抗凝治療的策略

缺血性卒中高風(fēng)險的房顫患者往往也有較高的出血風(fēng)險，在糾正可逆的出血危險因素后，合理的抗凝治療使可這些高風(fēng)險患者明顯獲益。在無抗凝禁忌證的房顫患者中，不能因為出血風(fēng)險高而停止或不啟動抗凝治療。卒中是房顫患者血栓栓塞的危險因素，也是出血的危險因素[3]。

研究指出，房顫所致缺血性卒中在14 d內(nèi)的復(fù)發(fā)率為8%左右[5]，缺血性卒中早期出血性轉(zhuǎn)換發(fā)生率為8.7%, 其中心源性栓塞所致卒中是發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測因素[6]。房顫合并缺血性卒中患者出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加近4倍[7]。因此，如何平衡卒中復(fù)發(fā)與出血轉(zhuǎn)換風(fēng)險，把握抗凝啟動的時機(jī)值得關(guān)注。RAF研究在校正年齡、性別、CHA2DS2-VASc評分、梗死面積、再灌注治療、NIHSS評分后發(fā)現(xiàn)，卒中后4～14 d內(nèi)啟用抗凝治療可降低卒中復(fù)發(fā)及出血事件，并明顯優(yōu)于其他時間重啟抗凝治療的患者[8]。

RAF-NOAC研究顯示，房顫合并急性缺血性卒中患者14 d內(nèi)啟動NOAC抗凝治療，缺血性事件和出血性事件發(fā)生風(fēng)險低。如2 d內(nèi)啟用NOAC，卒中復(fù)發(fā)和大出血復(fù)合終點發(fā)生率為12.4%；3～14 d啟用NOAC，復(fù)合終點發(fā)生率為2.1%；>14 d啟用NOAC，復(fù)合終點發(fā)生率為9.1%[9]。2019年歐洲卒中組織指南推薦，根據(jù)患者卒中嚴(yán)重程度和梗死面積大小決定抗凝個體化治療啟動的恰當(dāng)時機(jī)。如輕度卒中和梗死面積小(<1.5 cm2)的患者，卒中后第3 d或第4 d可啟動抗凝治療[10]。目前各大指南均支持在14 d內(nèi)啟動抗凝治療[10-12]。2020年ESC房顫診斷與管理指南指出，房顫合并急性缺血性卒中患者，不推薦很早期(<48 h)應(yīng)用肝素、低分子肝素或華法林進(jìn)行抗凝治療(Ⅲ類推薦，B類證據(jù))[3]。

對于房顫合并急性缺血性卒中患者，因短暫中斷抗凝存在血栓栓塞的風(fēng)險，有學(xué)者提出了在華法林等藥物尚未發(fā)揮抗凝作用期間，采用低分子肝素或普通肝素進(jìn)行橋接治療。Altavila等[13]分析1 810例房顫患者口服抗凝治療(其中371例接受了全劑量低分子肝素或普通肝素橋接治療)，結(jié)果顯示接受肝素橋接治療明顯增加早期缺血性事件的復(fù)發(fā)率和出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險。

已服用抗凝藥物的房顫患者如仍出現(xiàn)急性缺血性卒中，需優(yōu)化抗凝治療方案，服用華法林的患者，應(yīng)評估抗凝治療強(qiáng)度是否足夠。理想的華法林抗凝治療強(qiáng)度為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值在治療范圍內(nèi)的時間應(yīng)>70%，否則應(yīng)換用NOAC。已應(yīng)用NOAC治療的房顫患者則應(yīng)注意劑量是否合適，以及患者的用藥依從性。有研究提示，不適當(dāng)?shù)貞?yīng)用低劑量或減少某一種NOAC，會增加卒中或體循環(huán)栓塞的風(fēng)險，增加住院和死亡率，而大出血的風(fēng)險并沒有減少。

房顫合并急性缺血性卒中患者早期的最佳抗凝治療起始時間尚缺乏令人信服的隨機(jī)對照臨床研究證據(jù)。從心血管病角度來說，房顫合并急性缺血性卒中患者抗凝治療在可能的情況下越早越好，但過早的抗凝治療又有增加腦梗死后出血的風(fēng)險。

3 房顫合并出血性卒中患者抗凝治療的策略

房顫患者顱內(nèi)出血后的抗凝治療策略目前尚有爭議。與自發(fā)性顱內(nèi)出血相比，抗凝治療相關(guān)顱內(nèi)出血患者發(fā)生繼發(fā)性血腫增大的可能性更高，且死亡風(fēng)險或功能轉(zhuǎn)歸不良風(fēng)險也增高[1, 14]。

華法林抗凝致顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.25%～1.4%，而在老年(>80歲)患者中為0.55%～2.5%[15]。丹麥國家數(shù)據(jù)庫注冊研究顯示，房顫患者抗凝治療期間發(fā)生顱內(nèi)出血后應(yīng)重啟抗凝治療(77%的患者3個月內(nèi)啟動抗凝治療，平均中位數(shù)時間是34 d)，1年隨訪期間復(fù)合終點發(fā)生率(13.6%)明顯低于不抗凝治療患者(27.3%)，也低于抗血小板組(25.7%)[16]。該研究還發(fā)現(xiàn)，重啟抗凝治療期間顱內(nèi)出血的再發(fā)風(fēng)險仍較高(8%)，但與不抗凝治療組相似(8.6%)，抗血小板治療組顱內(nèi)出血的再發(fā)風(fēng)險略低(5.7%)，但抗血小板治療組顱外大出血的發(fā)生率(2.6%)明顯高于前兩組(均為1.5%)?？傮w來說，房顫患者抗凝治療期間發(fā)生顱內(nèi)出血后重啟抗凝治療的臨床凈獲益明顯。該丹麥注冊研究由于患者入選的時間較早(1997年至2013年)，在顱內(nèi)出血前的抗凝治療中只有不到3%的患者選用了NOAC，其余均使用華法林，重啟抗凝治療仍以華法林為主[16]。

韓國1項納入5 712例房顫并有自發(fā)性顱內(nèi)出血史患者的研究發(fā)現(xiàn)，相對于華法林組，NOAC抗凝治療組患者缺血性卒中、顱內(nèi)出血發(fā)生率更低，且NOAC組致死性卒中發(fā)生率和死亡率更低，該優(yōu)勢體現(xiàn)在不同的NOAC類別(4種NOAC)、NOAC劑量(常規(guī)劑量和低劑量)及不同亞組[17]。中國臺灣的隊列研究也提示，房顫合并顱內(nèi)出血的患者在CHA2DS2-VASc評分≥6分時啟動華法林抗凝治療才可獲益，而對于CHA2DS2-VASc評分≥2分的房顫合并顱內(nèi)出血患者即可從NOAC的抗凝治療中獲益[18]。

房顫患者合并顱內(nèi)出血時，終止或繼續(xù)抗凝治療需要綜合考慮。具有口服抗凝藥物禁忌證的高血栓栓塞風(fēng)險患者(如無可逆原因的顱內(nèi)出血)，可考慮左心耳封堵(Ⅱb類推薦，B類證據(jù))[16]。以下情況支持暫時中斷抗凝治療：嚴(yán)重的顱內(nèi)出血，多發(fā)的顱內(nèi)微出血點(>10個)，無法逆轉(zhuǎn)或治療的出血原因，高齡，抗凝暫停期間的出血，在NOAC正確劑量或低劑量治療時發(fā)生的出血，未控制的高血壓，酗酒，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后需要雙聯(lián)抗血小板。房顫合并顱內(nèi)出血(包括創(chuàng)傷性和自發(fā)性顱內(nèi)出血，后者包括硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔和腦實質(zhì)出血)的高危缺血性卒中患者，應(yīng)首先評估顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的危險因素，糾正可逆出血危險因素后再與神經(jīng)科專家權(quán)衡重啟抗凝的獲益和風(fēng)險，2～4周后可重啟抗凝治療，如可能應(yīng)首選NOAC(Ⅱa類推薦，C類證據(jù))[3]。

4 小結(jié)

房顫合并急性缺血性卒中或出血性卒中的抗凝治療策略均是臨床難點，目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限。已有的觀察性研究和臨床隊列研究提示，根據(jù)患者的血栓栓塞風(fēng)險及出血風(fēng)險評估適時啟動抗凝治療可以使多數(shù)房顫合并急性卒中患者獲益，在可能的情況下抗凝治療應(yīng)首選NOAC。應(yīng)定期評估患者卒中風(fēng)險，調(diào)整治療決策，并注意糾正潛在可逆的出血危險因素。心內(nèi)科、卒中專科和神經(jīng)外科等多學(xué)科人員應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，共同討論和評估患者抗凝治療的潛在風(fēng)險和獲益，確定房顫合并急性缺血或出血性卒中患者的個體化抗凝治療策略。