丁陳陳，宋興東，張磊

第57屆美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會虛擬科學會議已于美國當?shù)貢r間2021年6月4～8日舉行，今年大會的主題是“平等：每一位患者，每一天，每一處”。本文將從一個肝臟外科醫(yī)生的角度向同道們分享大會上報告的肝癌外科治療相關研究的新進展、新思路和新趨勢。

1 肝癌的新輔助治療——革新理念

對于初診可手術的肝癌患者而言，是否需要接受新輔助治療這一直是個存在爭議的話題，目前尚無高級別研究證據(jù)支撐新輔助治療的臨床價值［1］。但隨著各種局部或系統(tǒng)治療手段的進步，針對這一領域的探索和思考也將更加深入。

中山大學腫瘤防治中心李少華等［2］口頭報道（oral4008）一項新輔助FOLFOX動脈灌注化療可改善超米蘭標準的可切除BCLCA/B期肝細胞癌患者預后的臨床研究（NCT03851913）。該研究為多中心、前瞻性、隨機對照、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗。自2016年3月至2020年7月入組208例患者，按照1∶1隨機至新輔助治療組104例（FOLFOX動脈灌注化療，也稱“HAIC”）或直接手術組104例。在新輔助治療組中，根據(jù)患者對2周期新輔助治療的耐受性及腫瘤應答的情況來制定合適的新輔助治療周期（2或4周期），研究的主要終點為總生存期（overall survival，OS），次要研究終點包括mRECIST標準評估的無進展生存期（progression free survival，PFS）、無復發(fā)生存期（recurrent-free survival，RFS）和安全性。在兩組患者基線中，絕大多數(shù)患者（89.9%～95%）為Child-Pugh 5分，腫瘤最大直徑為8.85～9.0 cm，單發(fā)性腫瘤和多發(fā)性腫瘤對比約為4∶1，單葉狀腫瘤和雙葉狀腫瘤對比約為3∶1。

研究者將目標人群定為超米蘭標準的可切除BCLCA/B期肝細胞癌患者，筆者認為在這部分超米蘭標準的人群中，尤其是腫瘤單發(fā)且直徑＞5 cm的患者，是非常適合接受新輔助HAIC治療的研究對象。其原因有二：①這部分患者通常合并有微血管侵犯（microvascular invasion，mVI），其發(fā)生率高達40%［3］，而mVI已被證實是肝癌患者術后早期復發(fā)的的高危因素［4］，由此mVI可被視為改善肝癌術后生存的一個切入點。與此同時，新輔助治療的理論優(yōu)勢之一就是消滅或控制術前可能存在的微轉移灶，改善術后生存。因此，從理論上這部分患者如果接受術前新輔助治療，將有望降低術后復發(fā)，改善預后。②從入組基線可以看出研究納入的患者以大肝癌為主。而基于一項HAIC與TACE頭對頭對比治療中期大肝癌（最大直徑≥7 cm）療效和安全性的Ⅲ期多中心隨機對照臨床研究的結果［5］可知，對于不可切除的大肝癌，與TACE相比，HAIC具有顯著延長的中位OS（23.1個月vs.16.07個月，HR=0.58）、中位PFS（9.63個月vs.5.4個月，HR=0.55）、緩解率（45.9%vs.17.9%，P＜0.001）和手術切除率（23.9%vs.11.5%，P＜0.001）。因此，對于本研究納入的以大肝癌為主的患者而言，無論是在近期的病灶緩解深度及提高手術可切除性上，還是遠期的生存預后方面，HAIC都有望是這部分大肝癌患者新輔助治療方案的優(yōu)選。另外，研究者在制定新輔助治療策略時，鑒于目前的新輔助治療無法預測療效，更無法預測最好的療效出現(xiàn)的時間，為盡量避免讓本可以手術的患者失去手術機會，故研究者秉承的策略便是，若能達到部分緩解應盡早評估并行手術切除。

本次大會報道的是這Ⅲ期研究的中期分析結果，在全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）人群中，新輔助治療組（99例）和直接手術組（100例）的1年、2年、3年OS率分別為92.9%、78.6%、63.5%vs.79.5%、62.0%、46.3%（P=0.016；HR=0.51，95%CI：0.288～0.901）；進一步亞組分析顯示，在年齡≤50歲、單發(fā)性腫瘤、雙葉狀腫瘤、血清AFP水平＞400 ng/mL及HBV-DNA≤1×103拷貝數(shù)的亞組中，新輔助治療相比直接手術具有更大的OS獲益。兩組的中位PFS分別為14.1個月vs.8.9個月（HR=0.625；95%CI：0.421～0.929，P=0.017），亞組分析顯示，在年齡≤50歲、單發(fā)性腫瘤、血清AFP水平＞400 ng/mL及HBV-DNA≤1×103拷貝數(shù)的亞組中，新輔助治療相比直接手術具有更大的PFS獲益。兩組的1年、2年、3年RFS率分別為63.8%、47.3%、47.3%vs.52.7%、42.8%、34.8%，沒有統(tǒng)計學差異（P=0.385）。在新輔助治療組中，病理學完全緩解（pathologic completeresponse，pCR）為10.1%（10/99）、PR為53.5%（53/99）、SD為32.3%（32/99）、PD為4%（4/99），客觀緩解率（objective response rate，ORR）為63.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為96%，最終共有88.9%（88/99）的患者接受了手術切除。

考慮到本報告是中期分析，尚未達到足夠長的隨訪時間，故主要終點mOS還需等待。從研究者公布的OS率數(shù)據(jù)，以及K-M生存曲線走勢圖，可預判研究獲得陽性終點的可能性非常大。此外，直接手術組的OS率（1年、3年OS率為79.5%、46.3%）與歷史數(shù)據(jù)［6］非常接近（1年、3年OS率為75.8%、48.1%），進一步佐證了本研究數(shù)據(jù)的可信度。然而在次要研究終點上，兩組PFS率及mPFS有統(tǒng)計學差異，而RFS率沒有統(tǒng)計學差異，這一點難以解釋，筆者認為可能的原因是：就降低術后復發(fā)率這個療效指標而言，新輔助治療似乎只是做到了把部分患者的復發(fā)高峰由1年推至2年，而最終在2年、3年的RFS率的呈現(xiàn)上，可以看出新輔助治療的優(yōu)勢已經(jīng)不復存在。此外，在RFS率沒有差異的情況下，而OS或PFS這樣的生存事件卻能顯示出顯著差異，同樣也值得我們進一步探討背后的原因。

此外，術中病理報告了兩組患者mVI的有無，在新輔助治療組中，mVI（+）和mVI（-）的比例為11.4%（10/88）vs.88.6%（78/88），在直接手術組中，mVI（+）和mVI（-）的比例為39%（39/100）vs.61%（61/100），兩組差異具有顯著性統(tǒng)計學意義（P=0.000），這一結果顯示了新輔助HAIC可有效降低mVI的發(fā)生率，證明了新輔助治療在消滅或控制術前存在的微轉移灶的優(yōu)勢，也為其降低患者術后復發(fā)率提供了理論支撐，這一點可從1年的RFS率上得到驗證。而關于HAIC降低mVI發(fā)生率的機制，當然也值得進一步探索。

在安全性方面，新輔助治療組的1級和2級不良事件（adverse event，AE）的發(fā)生率分別為59.6%（59/99）和26.3%（26/99），未見≥3級與新輔助HAIC治療相關的AE；兩組中與手術治療相關的AE不具有統(tǒng)計學差異（P=0.300）。此外，從手術時間（180.2 minvs.170 min，P=0.279）、術中出血量（200 mLvs.300 mL，P=0.052）可以看出新輔助治療并沒有增加手術的復雜性。最小切緣分別為1 cmvs.0.55 cm（P=0.903）表明，新輔助治療也不妨礙切除的程度或完整性。為進一步明確新輔助治療對手術可行性的影響，筆者認為還可以統(tǒng)計如下數(shù)據(jù)，如新輔助治療組延遲手術患者的比例，延遲原因是否與AE相關，新輔助治療至手術的中位時間間隔；相比直接手術組，新輔助治療是否提高了R0切除的比例，是否縮短了患者的中位住院時間，是否可以讓更多的患者采用腹腔鏡切除術（微創(chuàng)手術）而非開放手術。

總的來說，這項試圖證實新輔助HAIC對比直接手術的Ⅲ期研究，在研究設計階段就革新了術前新輔助治療的策略理念，在研究結果上，非常期待后續(xù)公布的mOS數(shù)據(jù)可以支持新輔助HAIC改善超米蘭標準的可切除BCLC A/B期患者的預后生存。同時，筆者也希望未來能夠有更多的新輔助治療在探索更多可從新輔助治療中獲益的優(yōu)勢人群、加深病理緩解深度、降低腫瘤復發(fā)風險、獲得更大手術切緣、提高肝功能保護、提高手術安全性等方面做得更好。

2 輔助治療——探索前行

2.1 免疫檢查點抑制劑用于術后輔助治療

盡管手術切除仍然是肝細胞癌最有效的治療手段，然而肝癌切除術后腫瘤的復發(fā)率仍然很高，5年復發(fā)率達60%～70%［7，8］，臨床急需確切有效的術后輔助治療手段降低肝癌患者，尤其是伴有高危因素的患者的術后復發(fā)率，提高長期生存。但目前仍然缺乏術后輔助治療的標準方案，多種治療手段包括TACE、放療、HAIC、靶向治療等均在研究和探討中，但總體效果尚未十分令人滿意。目前關于免疫檢查點抑制劑在輔助治療中的研究，大多都還處在探索中，而本次大會公布的這項編號為Poster 4070的摘要則是目前最早報道將免疫檢查點抑制劑用于肝癌術后輔助治療的臨床試驗。

Kudo等［9］報道了一項納武利尤單抗用于肝細胞癌手術切除或射頻消融后輔助治療的有效性、安全性及生物標志物探索性分析的研究（NIVOLVE研究），該研究為前瞻性、多中心、單臂的Ⅱ期研究（UMIN 000026648）。研究招募來自日本11家中心的HCC切除術后或消融術后6周內、經(jīng)影像學證實為無殘留病灶且具有中高危復發(fā)風險因素的患者。關于復發(fā)風險的判定，具體為：①低危：腫瘤單發(fā)且最大直徑＜2 cm；②中危：腫瘤單發(fā)且最大直徑為2～3 cm；③高危：腫瘤個數(shù)為2～3個且最大直徑≤3 cm、或腫瘤單發(fā)且最大直徑＞3 cm；④極高危：不論腫瘤大小，腫瘤個數(shù)≥4個或腫瘤個數(shù)為2～3個且最大直徑＞3 cm。

研究自2017年2月21日至2020年5月13日納入55例患者，既往接受根治性切除術或射頻消融術分別為33例和22例，有2例患者在用藥前撤回知情同意，共53例患者接受了輔助治療，給藥方案為先給予納武利尤單抗（240 mg，Q2W，8個周期），之后再給予納武利尤單抗（480 mg，Q4W，8個周期）。研究主要終點為1年無復發(fā)生存率（recurrent-free survival rate，RFSR），次要研究終點為RFS等。

在患者基線中，HCC感染病因以非HBV和非HCV為主（29/55）、中危和高危復發(fā)風險分別為25例和30例、腫瘤個數(shù)多為單發(fā)（48/55）、中位腫瘤直徑為2.6 cm，腫瘤低、中、高分化分別為5例、18例、8例，mVI中vp0、vp1、vp2分別為20例、9例、1例。由此可看出，研究主要納入的患者為單發(fā)，腫瘤直徑在3 cm左右，且多數(shù)患者無mVI、中分化。筆者認為，這部分人群并不能算作“高?！比巳?，當然這可能是與日本肝癌患者初診時普遍腫瘤分期更早有關。我國肝癌患者中位腫瘤直徑約為6.7 cm，而日本則平均為2.7 cm。鑒于此，筆者認為這項研究的結果對我國肝癌學者的借鑒價值有限。由于中日肝癌患者在臨床表現(xiàn)與分期上差異較大，故對于復發(fā)風險的制定與分層，無論是既往報道的STORM研究［10］還是本項研究，均無法完全適用于我國的肝癌患者，因此筆者呼吁官方指南或共識能夠就我國肝癌患者適用的復發(fā)風險分層的定義給出一個參考標準，以規(guī)范目前正在進行的或即將開展的輔助研究中對于目標人群的選取。

截至2020年7月31日，中位隨訪時間為21.3個月（0.2～40.7），療效分析顯示，1年、2年、3年RFSR分別為76.7%、58.0%、46.9%；中位RFS為26.0個月（95%CI：23.9～28.1），手術切除和射頻消融組間比較無差異。安全性分析顯示，與治療相關的所有級別的AE發(fā)生率為67.9%，與治療相關的3～4級AE發(fā)生率為18.9%，與免疫相關的不良事件發(fā)生率為24.5%。

Kudo的這項研究的最大亮點，應當是對于預測手術切除或射頻消融后患者復發(fā)的生物標志物的探索。研究中的探索性生物標志物分析包括了腫瘤組織中的突變、拷貝數(shù)改變和腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）。技術包括二代測序、免疫組化（immunohistochemistry，IHC）檢測福爾馬林固定石蠟包埋標本（n=31，13例復發(fā)，18例無復發(fā)）中的CD8，PD-1，PD-L1，F(xiàn)oxp3和β-catenin以及對納武利尤單抗給藥前的全血進行ctDNA深度測序。生物標志物探索性結果分析顯示，WNT/β-catenin通路相關基因（APC，CTNNB1，TCF7L1，TCF7L2）拷貝數(shù)擴增（copy number gain，CNG）的患者（n=8），與較短的RFS相關（陽性：11.8個月vs.陰性：未達到［not reached，NR］；P=0.0003）。IHC結果顯示，PD-1染色陰性（P＜0.0001），PD-L1-CPS評分低（P=0.0113），CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）數(shù)量低（P=0.0130），F(xiàn)oxp3+細胞陽性（P=0.0076）與復發(fā)相關。WNT/β-catenin通路激活（IHC判定為β-catenin染色陽性）的患者（n=9），相比未激活的（n=22），具有較短的RFS（17.0個月［95%CI：1.1～26.2］vs.NR［95%CI：24.7～NR］，P=0.0191）。冷腫瘤（低TIL，不論PD-1/PD-L1表達&Treg陰性）的患者（n=16），相比熱腫瘤（高TIL，不論PD-1/PD-L1表達&Treg陰性）的患者（n=15），具有較短的RFS（16.8個月［95%CI：8.7～25.1］vs.NR［95%CI：26.2-NR］，P＜0.0001）。納武利尤單抗給藥前全血檢測到ctDNA的患者（n=10）相比未檢測到ctDNA的患者（n=30），可能具有較短的RFS（26.2vs.NR，P=0.20）。TMB與腫瘤復發(fā)無相關性（P=0.67）?？偟膩碚f，在預測手術切除或射頻消融后患者復發(fā)的生物標志物的探索上，本研究發(fā)現(xiàn)，WNT/β-catenin相關基因中的CNG陽性、WNT/β-catenin通路的激活、Foxp3+細胞的存在和低數(shù)量的CD8+TIL可預測手術切除或射頻消融術后使用納武利尤單抗輔助治療后的復發(fā)。

2.2 TACE聯(lián)合小分子酪氨酸酶抑制劑用于術后輔助治療

對于具有高危復發(fā)風險的病人，兩項隨機對照研究［11，12］證實術后TACE治療具有減少復發(fā)、延長生存的效果，且在《原發(fā)性肝癌診療指南（2020年版）》中，TACE作為肝切除術后輔助治療的I級專家推薦2A類證據(jù)［13］。鑒于局部和系統(tǒng)的聯(lián)合治療模式在中晚期肝癌治療中大放異彩，其中就以這項將TACE聯(lián)合索拉非尼用于中期肝癌的研究［14］（TACTICS研究）表現(xiàn)最為出色，鑒于此，就有研究者開始思考，如果把TACE聯(lián)合靶向藥物從中期肝癌推至術后輔助，是否也能帶來臨床價值？

如本次大會公布的這項編號為e16125的摘要所報道的，西安交通大學第一附屬醫(yī)院忤正等［15］開展一項安羅替尼聯(lián)合TACE作為輔助治療用于術后高復發(fā)風險肝細胞癌患者的Ⅱ期單臂研究（ALTER-H-004）的初步結果（NCT04213118）。這項研究納入的目標人群，包含以下任一復發(fā)風險因素：腫瘤直徑≥5 cm且＜10 cm、腫瘤數(shù)目≥3個、mVI、門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）為Ⅰ型或Ⅱ型。研究預計納入48例患者，在R0切除術后1～2個月內，給予cTACE（表柔比星、洛鉑）序貫安羅替尼（TACE后第4天，12 mg/d，連用2周停1周），治療直至疾病復發(fā)或毒性不可耐受。主要終點為RECIST1.1標準評估的無病生存期（disease-free survival，DFS）、次要研究終點包括1年DFS率等。

從研究設計來看，首先對于目標人群的選取，研究者并沒有對具有高危復發(fā)風險因素的人群進行分層，而是納入了一大類病情差異較大、預后明顯不同的廣泛研究對象。此外，關于術后輔助治療時長這個問題，在STORM研究［10］中，術后索拉非尼的輔助時間為4年，然后在沒有出現(xiàn)復發(fā)的情況下索拉非尼中斷治療的比例遠遠超出研究者的預期，第一年的治療中斷率高達50%，這可能是因為在R0切除術后的病人看來，疾病已經(jīng)治愈，因此對AE的接受度較低。因此，不同于晚期肝癌的研究設計，對于術后輔助的研究而言，研究者需要更多考慮患者的心理預期、持續(xù)用藥引發(fā)的副作用及患者的支付能力等因素所帶來的對用藥依從性的影響，故筆者建議對于輔助治療時間的制定，需要綜合考慮研究的主要終點（科學角度）和患者的依從性（執(zhí)行角度），并從中取得最佳平衡。截至2021年1月26日，研究納入10例患者，初步分析結果顯示，1例出現(xiàn)復發(fā)，DFS為2.4個月，治療相關不良事件（treatment related adverse event，TRAE）主要為皮疹（2例；≤2級）、疼痛（2例；1級）、高血壓（1例；1級），白細胞減少（1例；3級），未發(fā)生4～5級AE。鑒于本研究納入的例數(shù)過少，且未公布10例患者的入組和隨訪時間，期待后續(xù)可以提供更多更完善的數(shù)據(jù)以供進一步分析。

3 圍手術期——蓄勢待發(fā)

手術治療是肝癌的唯一根治性手段，但手術治療面臨兩個挑戰(zhàn)，分別是可手術切除比例偏低以及術后復發(fā)率較高，因此臨床亟須尋求有效的圍手術期治療方案。目前，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合系統(tǒng)治療已成為肝癌新輔助及術后輔助的研究熱點。在2020年ASCO年會上，美國MD Anderson癌癥中心報道了一項納武利尤單抗單藥對比納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，用于可切除肝細胞癌患者術前新輔助治療和術后輔助治療的隨機開放Ⅱ期臨床研究結果［16］，聯(lián)合用藥組達到了安全性的主要終點，患者總病理緩解率達到40%，完全病理緩解率為24%，主要壞死率為16%。

在今年ASCO大會中，同樣也公布了一項編號為Poster 4082的圍手術期研究摘要，這項研究是由南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院夏永祥等［17］開展的一項標題為卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼圍手術期治療可切除肝細胞癌的初步療效和安全性的臨床研究（NCT04297202），該研究為前瞻性、單中心、單臂的Ⅱ期研究，本研究入組未經(jīng)系統(tǒng)治療的可切除的中晚期肝細胞癌患者，在術前給予卡瑞利珠單抗（200 mg，Q2W）和阿帕替尼（250 mg，QD，21天），3周期治療結束后第7天進行影像學檢查，確定是否行肝切除術，接受手術的患者在術后4周恢復聯(lián)合治療，即卡瑞利珠單抗（200 mg，Q3W）和阿帕替尼（250 mg，QD，Q3W），共進行8個周期。研究主要終點為主要病理學緩解率（major pathologic response，MPR，定義為切除組織中50%～99%腫瘤壞死），次要研究終點包括pCR、ORR、PFS、AE及圍手術期并發(fā)癥。探索性終點為在治療前采用涵蓋289個免疫相關基因的基因表達譜。

從研究設計上看，圍手術期治療的目標人群為可切除的中晚期肝細胞癌患者，這部分人群無論是在術前降低手術難度、提高手術可切除性還是術后降低復發(fā)率、改善預后生存，相較其他人群而言，具有對圍手術期治療更加迫切的需求。此外，從研究主要終點的制定上可以看出，研究目的主要是評價干預措施在術前新輔助治療的療效。

2019年12月5日至2021年1月27日納入20例患者，BCLCB期和C期的患者分別為55%（11/20）和35%（7/20）。療效分析集納入18例完成術前新輔助治療的患者，采用RECIST1.1和mRECIST標準評估的ORR分別為16.7%（3/18）和44.4%（8/18），有1例患者出現(xiàn)PD未能進行手術，肝切除率為94.4%（17/18）。術后1例患者未進行輔助治療，5.9%（1/17）患者達到pCR，29.4%（5/17）患者達到MPR。數(shù)據(jù)截至本次分析，中位隨訪時間為5.7個月（0.7-9.0），中位RFS未達到。在安全性分析集中，最常見的AE為高血壓（19/20）、血小板減少（9/20）、蛋白尿（8/20）和AST升高（8/20），有8例（40%）患者出現(xiàn)了3級TRAE（高血壓4例、皮疹2例、血小板計數(shù)降低2例），未出現(xiàn)4～5級TRAE。16例患者出現(xiàn)了圍手術期并發(fā)癥，以ALT（87.5%）、AST（87.5%）和LDH（37.5%）升高最為常見。血清AFP測定顯示，經(jīng)聯(lián)合治療后，大部分患者AFP水平有下降趨勢。在探索性分析免疫相關基因的基因表達譜中，與無應答組相比，應答組在活檢病變組織中CXCL10和CXCL11的表達較高，而MS4A4A的表達較低，可能預示CXCL10、CXCL11和MS4A4A在卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療HCC的病理緩解中發(fā)揮潛在的作用。

鑒于這是一項小樣本量的研究，關于卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期可切除肝癌圍手術期的療效和安全性，仍需進一步觀察。尤其是在安全性方面，本研究中常見的圍手術期并發(fā)癥為ALT和AST升高，所有級別發(fā)生率為70%，≥3級發(fā)生率高達40%，鑒于聯(lián)合方案在帶來強有力療效的同時也會帶來更大的藥物不良反應，故提高對圍手術期不良反應的有效處理是至關重要的，有助于提高患者的依從性，確保治療的連續(xù)性，同時也需要密切關注免疫新輔助治療是否會對患者后續(xù)的手術治療造成影響。

4 轉化治療——曙光在前

轉化治療的出現(xiàn)，使得既往相對均質化的“不可切除的肝細胞癌患者”在試驗設計階段就被分層，分為潛在可轉化切除和非潛在可轉化切除，而對于潛在可轉化切除的這類人群，在獲得短期ORR/PFS獲益的基礎上，積極去尋求轉化根治性手段，理論上是有很大機會將ORR/PFS獲益轉化為OS的［18］，已有研究結果顯示，經(jīng)過轉化切除的病人，其術后五年生存率可達50%～60%，與早期肝癌切除后的生存相當［19］，因此轉化治療是提升中晚期肝癌患者長期生存的重要途徑。

在2020年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上，中國人民解放軍總醫(yī)院盧實春等報道一項PD-1單抗聯(lián)合侖伐替尼用于不可切除肝細胞癌的轉化治療研究［20］（ChiCTR1900023914）成功入選年會電子壁報展示（編號為174P），在今年ASCO大會（編號為e16173）中，進一步更新了相關數(shù)據(jù)（由33例可評估病例數(shù)增加為49例）以及豐富了生物標志物探索性的內容［21］。

該研究為開放標簽、非隨機的Ⅳ期研究。研究納入的是不可切除的BCLCC期或不適合TACE的BCLCB期肝細胞癌患者，給予侖伐替尼（8～12 mg QD）聯(lián)合PD-1抑制劑（Ⅳ，Q3W），轉化成功（同時滿足：①Child-Pugh分數(shù)＜7；②ECOG PS分數(shù)≤1；③無肝外病變；④保留肝臟的完整血管結構和足夠的殘肝體積）的患者，再進一步根據(jù)病理評價給予術后維持治療，具體為：①術后病理pCR的患者，使用PD-1單藥6～12個月；②術后病理pPR的患者，使用聯(lián)合方案6～12個月；③術后病理pPD的患者給予個性化治療方案。研究主要終點為根據(jù)RECIST1.1標準評估的轉化成功率、次要終點包括OS、RFS、DCR、ORR和安全性。

療效分析納入49例可評價患者，結果顯示，51.0%患者（5例CR、17例PR、3例SD）經(jīng)3～7個周期的綜合治療后，經(jīng)影像學評價，均轉化成功，其中30.6%（15/49）患者最終接受了轉化根治性切除術。中位隨訪時間為271天，ORR為53.1%（26/49，5例CR，21例PR），DCR為69.4%（34/49），15例接受手術的患者的中位RFS和中位OS均未達到，1年OS率為74.1%，1年RFS率為61.1%，總體TRAE發(fā)生率為46.9%（23/49），其中≥3級TRAE為6.1%。

本研究還探索了免疫相關標記物和療效的關系，研究者在患者診斷和手術時分別收集了腫瘤組織標本，使用多重熒光免疫組化法檢測腫瘤和間質中的免疫細胞亞群（CD8+T細胞、巨噬細胞、NK細胞），對腫瘤標本和匹配的白細胞進行全外顯子測序。生物標志物探索性分析顯示，在治療前后的腫瘤組織中，與無應答者相比，應答者中存在更多的CD8+T細胞（前：P=0.083；后：P=0.007）和M1巨噬細胞（前：P=0.127；后：P=0.120）。轉化治療可促進治療敏感患者巨噬細胞向M1型分化，治療后腫瘤M1/M2比值，應答者高于無應答者（P=0.073），應答組KMT2C突變頻率較高（錯義和剪接，P=0.040）。

總的來說，PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼轉化治療可使不可切除晚期肝細胞癌患者獲得根治性手術的機會，腫瘤微環(huán)境和基因特征可以解釋該臨床反應的潛在機制。

5 小結

在今年的ASCO會議上，多種系統(tǒng)和局部治療手段強強聯(lián)合的治療模式被嘗試，希望為外科手術創(chuàng)造更好的條件以及獲得更好的術后生存。我們欣喜地看到越來越多的中國肝癌學者在病例數(shù)的優(yōu)勢基礎上，不斷完善臨床研究的合理性，在國際上唱出了越來越響亮的中國好聲音，在全世界同道的共同努力下，肝癌的治療一定會帶來煥然一新的局面。