唐慧婷，蔣衛(wèi)紅

患者，女，54歲，因“發(fā)熱10 d”于2019年9月28日入院。體溫最高為38.6℃，發(fā)熱前有畏寒、寒戰(zhàn)，伴大腿部散在針尖大小點(diǎn)狀皮疹，當(dāng)?shù)卦\所予以抗感染治療無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。既往體健，無(wú)飲酒史。查體：雙側(cè)大腿散在針尖樣紅色皮疹，壓之可褪色，未觸及腫大淋巴結(jié)，余無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 15.38×109/L，PLT 335×109/L，Hb 113 g/L，ESR 105 mm/h，纖維蛋白原(Fib)8.23 g/L，血清鐵蛋白(SF) 3 195 ng/ml，LDH 389 U/L，ALT 41 U/L，AST 38 U/L，降鈣素原、血脂正常，抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、血管炎抗體均為陰性。腹部CT示脾大，心臟彩色超聲及肺部影像學(xué)未見(jiàn)異常。入院后予以經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療1周，患者仍有發(fā)熱，體溫波動(dòng)在39℃左右，出現(xiàn)咽痛、膝關(guān)節(jié)疼痛，多次血培養(yǎng)(細(xì)菌、真菌)及衣原體、支原體、TB-spot、EBV、CMV等病原學(xué)相關(guān)檢測(cè)均為陰性，骨髓活檢未見(jiàn)噬血現(xiàn)象，根據(jù)Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)[1]，考慮成人Still病，遂于入院第8日開(kāi)始激素(地塞米松5 mg)抗炎治療。治療期間，患者仍有高熱，最高達(dá)40℃，頸部出現(xiàn)新發(fā)針尖樣紅疹，完善及復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，SF>20 000 ng/ml，F(xiàn)ib 0.98 g/L，PLT 99×109/L，Hb 79 g/L，LDH 1 803 U/L，TG 14.23 mmol/L,CD25 5 096 U/ml，NK細(xì)胞2.21%。依據(jù)HPS/HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)[2]，診斷噬血細(xì)胞綜合征，遂加大地塞米松用量(15 mg/d)，并予以人免疫球蛋白10 g沖擊治療3 d，因成人Still病難以明確，暫未加用免疫抑制類(lèi)藥物，后發(fā)熱逐步控制、皮疹逐步消退、關(guān)節(jié)疼痛改善，動(dòng)態(tài)復(fù)查鐵蛋白、血常規(guī)、血脂、LDH等指標(biāo)逐步改善，噬血細(xì)胞綜合征得到糾正，逐步減少激素用量，第23天過(guò)渡至潑尼龍片50 mg/d口服，回顧整個(gè)病史后，診斷為成人Still病繼發(fā)噬血綜合征，患者帶藥出院治療，隨訪1年，患者體溫正常，噬血細(xì)胞綜合征未復(fù)發(fā)，病情穩(wěn)定。

討 論成人Still病(adult onset Still’s disease, AOSD) 是一種病因不明，以高熱、一過(guò)性紅色風(fēng)團(tuán)樣皮疹和關(guān)節(jié)痛為典型三聯(lián)征的罕見(jiàn)系統(tǒng)性炎性疾病[3]，而本例患者恰恰缺乏典型癥狀(關(guān)節(jié)疼痛不足2周且無(wú)典型皮疹)，對(duì)初始劑量激素治療效果不佳，使筆者在診治過(guò)程中對(duì)該診斷一度存疑。近年來(lái)，AOSD患者中已報(bào)道過(guò)各種不典型的皮疹及無(wú)關(guān)節(jié)炎或隨著疾病逐步進(jìn)展的關(guān)節(jié)炎病例[4-5]，因此需細(xì)心排除。目前推薦應(yīng)用較多的是Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],主要標(biāo)準(zhǔn):發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上，關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)2周以上，典型皮疹，WBC≥15×109/L;次要標(biāo)準(zhǔn):咽痛、淋巴結(jié)或脾腫大、肝功能異常，RF和ANA陰性。確診需要符合上述至少5項(xiàng)條件,其中至少滿(mǎn)足2項(xiàng)主要條件,并排除惡性腫瘤、感染性疾病和其他風(fēng)濕性疾病等。本例患者滿(mǎn)足成人Still病的診斷(持續(xù)高熱，白細(xì)胞≥15×109/L，咽痛，肝功能異常，脾大，且基本排除感染性疾病、惡性腫瘤及其他風(fēng)濕性疾病)。

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)是以高熱、全血細(xì)胞減少、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大和鐵蛋白水平升高為主要特征的高炎性反應(yīng)綜合征[6]，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)。AOSD與HPS臨床表現(xiàn)有很多重疊之處且AOSD本身又可繼發(fā)HPS[7]，給鑒別診斷帶來(lái)一定困難。目前常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為HPS/HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)[2]，符合以下2條之一即可診斷HPS：(1)符合HPS的分子診斷學(xué)；(2)滿(mǎn)足以下8條中的5條：發(fā)熱，體溫>38.5℃，持續(xù)>7 d；脾大；血細(xì)胞減少(累及2系或3系)，血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L；高三酰甘油血癥(≥3 mmol/L)和/或低纖維蛋白血癥(≤1.5 g/L)；在骨髓、脾、腦脊液或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞；NK細(xì)胞活性減低或缺乏；鐵蛋白≥500 ng/ml；CD25≥2 400 U/ml。該患者滿(mǎn)足噬血細(xì)胞綜合征診斷(發(fā)熱；脾大；血細(xì)胞減少癥；纖維蛋白原≤1.5 g/L；SF>20 000 ng/ml；NK細(xì)胞活性降低；CD25≥2 400 U/ml)。HPS一旦出現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速且病死率極高，病死率高達(dá)50%[8]，因此早期識(shí)別及治療極為重要。

血清鐵蛋白對(duì)AOSD診斷有著重大意義，血清鐵蛋白可作為AOSD的診斷工具，且升高程度與疾病活動(dòng)性相關(guān)，據(jù)報(bào)道，在合并HPS的AOSD患者中，血清鐵蛋白平均水平高達(dá)18 179 ng/ml[9-10]，本例患者SF>20 000 ng/ml，但筆者忽略了這一指標(biāo)，未進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，因此在高水平的SF患者中，需警惕AOSD可能。

目前AOSD尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，主要為經(jīng)驗(yàn)性治療，糖皮質(zhì)激素是全身表現(xiàn)患者的一線治療，潑尼松龍推薦的初始劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，對(duì)于病情嚴(yán)重者，常需用大劑量激素(潑尼松≥1.0 mg·kg-1·d-1)，而糖皮質(zhì)激素也是HPS的一線治療方案，本例患者在激素治療過(guò)程中雖未完全明確診斷，但激素的足量治療使得患者病情得以好轉(zhuǎn)。

綜上所述，需提高對(duì)無(wú)典型特征的AOSD的認(rèn)識(shí)，對(duì)于血清鐵蛋白升高、不明原因的發(fā)熱伴或不伴關(guān)節(jié)痛、典型皮疹，咽痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大而抗生素治療無(wú)效者，需警惕AOSD可能。同時(shí)，在治療AOSD的過(guò)程中，需警惕部分病例易發(fā)生與免疫相關(guān)的HPS，血清鐵蛋白與疾病活動(dòng)性相關(guān)，當(dāng)血清鐵蛋白極度升高，出現(xiàn)肝功能障礙，高三酰甘油血癥和血細(xì)胞減少，即使無(wú)骨髓相關(guān)診斷，也需意識(shí)到HPS的可能性，應(yīng)進(jìn)一步完善NK細(xì)胞活性、CD25等對(duì)HPS早期診斷較敏感的指標(biāo)，進(jìn)行骨髓活檢和肝脾活檢以積極尋找病理學(xué)證據(jù)，以便早期診斷與治療，降低HPS患者病死率。