李曉陵 ，蔡麗娜，崔璇 ，彭彩亮，*，馬翠松 ，劉世平，楊旭，孫旭晨，苑媛

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種以記憶和其他認(rèn)知功能進(jìn)行性下降為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，具有不可逆性，占所有癡呆患者的60%～80%[1]。研究顯示到2050年，老年癡呆癥的發(fā)病人數(shù)預(yù)計(jì)達(dá)到1.315億人[2]。然而，現(xiàn)有藥物不能逆轉(zhuǎn)AD病程，AD病理改變?cè)缬谂R床癥狀[3]，所以識(shí)別早期AD非常重要。

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化過(guò)程和AD之間的過(guò)渡階段，分為遺忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)和非遺忘型MCI，前者被認(rèn)為是AD的前期，大約80%的aMCI患者會(huì)在6年內(nèi)發(fā)展為AD[4]。根據(jù)最新的aMCI分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，aMCI患者可進(jìn)一步分為單域(single domain，SD)和多域(multi domain，MD)[5]。SD-aMCI亞型表現(xiàn)為相對(duì)選擇性的情景記憶障礙，與MD-aMCI亞型相反，后者表明至少在其他一項(xiàng)認(rèn)知方面存在嚴(yán)重缺陷域。MD-aMCI進(jìn)展為AD的概率超過(guò)SD-aMCI。在2年的隨訪中，6%的SD-aMCI進(jìn)展為AD，而48%的MD-aMCI已發(fā)展為AD。在4年隨訪中，24%的SD-aMCI患者進(jìn)展為AD，而77%的MD-aMCI患者進(jìn)展為AD[6]。

近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)的快速發(fā)展，建立影像標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)aMCI患者大腦的變化成為研究的熱點(diǎn)。結(jié)構(gòu)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和功能MRI可以將AD與其他腦部疾病進(jìn)行鑒別診斷，并可以識(shí)別標(biāo)記出MCI與其他轉(zhuǎn)換為AD的相關(guān)因素和異常腦區(qū)，檢測(cè)aMCI患者大腦的變化[7]。由此，筆者從腦結(jié)構(gòu)和腦功能的角度對(duì)aMCI的MRI研究進(jìn)展做一綜述，為進(jìn)一步揭示aMCI的發(fā)生機(jī)制提供線索。

1 結(jié)構(gòu)MRI在aMCI中的研究進(jìn)展

灰質(zhì)(gray matter，GM)萎縮在進(jìn)展為AD的MCI患者中尤其顯著[8]，是預(yù)測(cè)MCI是否進(jìn)展為AD的一個(gè)非常有效的指標(biāo)。許多研究為aMCI亞型的腦萎縮模式提供了直接證據(jù)[9]。

體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel-based morphometry，VBM)是以體素為單位進(jìn)行全腦分析的技術(shù)，可以準(zhǔn)確反映腦結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化，多項(xiàng)研究介于全腦對(duì)比發(fā)現(xiàn)MD-aMCI的GM萎縮比SD-aMCI更廣泛[10]。例如：Brambati等[11]通過(guò)對(duì)比全腦VBM分析比較aMCI亞型的GM體積。結(jié)果表明，SD-aMCI和MD-aMCI的共同特征是內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)GM萎縮，此外，對(duì)比SD-aMCI，MD-aMCI組顯示出更廣泛的萎縮模式，涉及在SD-aMCI中未受損傷的顳側(cè)皮層。He等[12]發(fā)現(xiàn)對(duì)比SD-aMCI，MD-aMCI海馬體積萎縮更明顯。Zhang等[13]對(duì)比全腦灰質(zhì)VBM分析，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬和顳葉皮質(zhì)GM體積aMCI組明顯低于認(rèn)知健康組。與SD-aMCI相比，MD-aMCI亞型雙側(cè)額葉GM體積更小，MD-aMCI的這些萎縮區(qū)域是AD的典型表現(xiàn)[14]。

Eero等[15]發(fā)現(xiàn)AD患者萎縮首先在內(nèi)側(cè)顳葉中觀察到，包括內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬體，AD患者的海馬體積減小了26%～27%，內(nèi)嗅皮質(zhì)體積減小了38%～40%，內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮率高于海馬，與AD源自內(nèi)嗅皮質(zhì)的病理觀點(diǎn)一致。內(nèi)嗅皮質(zhì)第二層神經(jīng)元的缺失是大腦中最早的AD病變，前外側(cè)內(nèi)嗅皮層厚度可以可靠地預(yù)測(cè)機(jī)體狀態(tài)，與后外側(cè)內(nèi)嗅皮層厚度相比，前外側(cè)內(nèi)嗅皮層厚度與認(rèn)知功能的相關(guān)性更大，前外側(cè)內(nèi)嗅皮層變薄是一種敏感的結(jié)構(gòu)生物標(biāo)志物，在AD病程中會(huì)在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生變化并跟蹤疾病嚴(yán)重程度，是檢測(cè)早期AD的有力生物標(biāo)志物[16]。Nesteruk等[17]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮區(qū)分了將從MCI轉(zhuǎn)為AD的人和非轉(zhuǎn)換者。初級(jí)嗅皮質(zhì)和海馬在AD和MCI中均出現(xiàn)明顯萎縮，體積測(cè)量顯示從認(rèn)知正常到MCI再到AD逐漸下降，由此推測(cè)嗅覺(jué)活性下降與初級(jí)嗅皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的退化有關(guān)[18]。

在GM萎縮患者，多域受損亞型中GM損失的嚴(yán)重程度大于單域受損亞型。這些發(fā)現(xiàn)為aMCI亞型的神經(jīng)解剖學(xué)生物標(biāo)志物提供了進(jìn)一步的證據(jù)，可能有助于臨床醫(yī)生提高aMCI的診斷。

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種可以定量反映組織細(xì)胞的完整性和連續(xù)性的技術(shù)，主要用于白質(zhì)(white matter，WM)微結(jié)構(gòu)的研究，常見(jiàn)的指標(biāo)包括部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)[19]、軸向擴(kuò)散率(axial diffusivity，AD)和徑向擴(kuò)散率(radial diffusivity，RD)。FA代表了神經(jīng)纖維的完整性[20-21]。MD指水分子在各方向的平均擴(kuò)散程度[22]。AD和RD分別代表水分子在平行和垂直于WM纖維走行方向的擴(kuò)散程度，能提供關(guān)于WM微觀結(jié)構(gòu)的信息，可以提示W(wǎng)M損傷的病理機(jī)制。一些關(guān)于AD的研究報(bào)告指出，與GM相比，DTI評(píng)估的WM微結(jié)構(gòu)變化可能是一個(gè)更敏感的參數(shù)[23]。它可以幫助檢測(cè)早期階段發(fā)生在退化過(guò)程中輕微的結(jié)構(gòu)變化。

Li等[24]基于纖維追蹤方法對(duì)比了MD-aMCI和SD-aMCI的全腦WM完整性方面的差異，他們發(fā)現(xiàn)SD-aMCI患者在雙側(cè)海馬旁回和右側(cè)島葉WM完整性下降，MD-aMCI在整個(gè)大腦的多個(gè)WM束中顯示出破壞。MD-aMCI患者除了表現(xiàn)出MCI內(nèi)側(cè)顳葉易受侵害，還表現(xiàn)出額葉、顳葉、頂葉、枕葉WM異常，以及一些連合和投射纖維。這些發(fā)現(xiàn)表明，MD-aMCI的WM區(qū)廣泛存在退行性變，先于AD的發(fā)展，而這在SD-aMCI的表現(xiàn)則不明顯。Rose等[25]基于體素測(cè)量發(fā)現(xiàn)MCI患者內(nèi)嗅和頂葉-枕葉皮質(zhì)的MD增加，海馬旁WM的FA減少。此外，Kantarci等[26]是最早發(fā)現(xiàn)aMCI中海馬體MD增加可預(yù)示癡呆癥的發(fā)展。WM異常常見(jiàn)于內(nèi)側(cè)顳葉、胼胝體壓部、后扣帶和頂葉，即AD的典型受累區(qū)域，這些腦區(qū)對(duì)退行性過(guò)程特別敏感[27]。

DTI是早期診斷aMCI和AD的有效神經(jīng)影像學(xué)工具，具有較好的診斷價(jià)值[28]。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的額、枕、頂葉和顳葉區(qū)(包括海馬體)的MD增加，然而，在MCI中，這些增加在額葉和枕葉區(qū)域不明顯。在AD中，F(xiàn)A的減少局限于扣帶回、胼胝體、上外側(cè)束和鉤狀束以及整個(gè)顳、枕和額葉白質(zhì)，MCI患者除枕頂葉外也表現(xiàn)出相似的模式[29]。此外，差異性指標(biāo)也能區(qū)分AD與其他癡呆癥，額、顳葉性癡呆額葉區(qū)FA低于AD[30]。

2 功能MRI在aMCI研究進(jìn)展

靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI，Rs-fMRI)設(shè)計(jì)方法簡(jiǎn)便，能夠客觀反映靜息狀態(tài)下自發(fā)性的腦活動(dòng)，包括腦功能網(wǎng)絡(luò)連接、低頻振幅(amplitudeof low-frequence fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等，已越來(lái)越多地被用于aMCI發(fā)病機(jī)制的研究中[31]。

Rs-fMRI可洞察aMCI及AD所涉及的網(wǎng)絡(luò)間的功能聯(lián)系，尤其在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)中，在AD早期，后部DMN區(qū)域連通性減低，前、腹側(cè)DMN區(qū)域連通性增加，2～4年后，所有區(qū)域的連通性明顯下降[32]，這支持了以下觀點(diǎn)：早期機(jī)械補(bǔ)償固有地在DMN內(nèi)發(fā)生，但最終會(huì)發(fā)生全局性神經(jīng)變性[33]。由此可以推測(cè)DMN可作為aMCI向AD轉(zhuǎn)化的影像學(xué)生物標(biāo)志物。此外，有研究比較了正常認(rèn)知和MCI受試者之間的交互模式，在健康的老年受試者中，顯著性網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)著默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用，這與在青年人中的模式一致。相比之下，這種顯著性網(wǎng)絡(luò)調(diào)制模式在MCI患者中被打破。此外，顯著性網(wǎng)絡(luò)控制的中斷程度與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估測(cè)量的整體認(rèn)知表現(xiàn)較低顯著相關(guān)。該研究表明，顯著性網(wǎng)絡(luò)控制的中斷，相對(duì)于其他網(wǎng)絡(luò)，為認(rèn)知衰退提供了神經(jīng)元基礎(chǔ)，并可能成為監(jiān)測(cè)認(rèn)知損傷的候選神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物[34]。

ReHo測(cè)量自發(fā)性大腦活動(dòng)的局部一致性，對(duì)檢測(cè)大腦區(qū)域異常的局部功能連接很敏感。Luo等[35]應(yīng)用ReHo方法發(fā)現(xiàn)，SD-aMCI顯示，與健康人相比，顳內(nèi)側(cè)回的ReHo減少，舌回和顳上回的ReHo增加。MD-aMCI與SD-aMCI和健康人相比，楔前回、中央后回ReHo減少。MD-aMCI與SD-aMCI相比表現(xiàn)出ReHo值改變的腦區(qū)功能與記憶、語(yǔ)言和執(zhí)行有關(guān)，MD-aMCI可能表現(xiàn)出比SD-aMCI更復(fù)雜的病理改變。aMCI患者在靜息狀態(tài)下顯示與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)局部功能連接異常，ReHo可作為aMCI功能成像研究中的敏感生物標(biāo)志物[31]。

研究利用ALFF研究aMCI亞型腦活動(dòng)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與SD-aMCI相比，MD-aMCI在扣帶回前部和楔前葉的ALFF降低，在海馬旁回、海馬和梭狀回的ALFF升高，而SD-aMCI與健康對(duì)照組之間的ALFF無(wú)明顯差異[36]。研究發(fā)現(xiàn)aMCI患者左顳上回、右顳中回、頂葉下葉和中央后回的振幅均低于正常人。但aMCI患者左額上回和額中回信號(hào)增強(qiáng)。額葉皮質(zhì)是參與人類(lèi)記憶處理的關(guān)鍵區(qū)域，這與AD和MCI患者可能利用前額葉區(qū)域來(lái)補(bǔ)償認(rèn)知功能損失的假設(shè)相一致[37]，由此推測(cè)額葉皮質(zhì)信號(hào)增強(qiáng)可能是早期AD代償性維持記憶的表現(xiàn)，或是即將發(fā)生神經(jīng)元衰竭的影像學(xué)標(biāo)志物，這一發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解aMCI的認(rèn)知變化。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展使遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙的研究取得了很大進(jìn)展。具體來(lái)說(shuō)，aMCI向AD的轉(zhuǎn)化與GM腦萎縮增加有關(guān)：SD-aMCI主要表現(xiàn)為海馬和內(nèi)嗅皮層GM萎縮，而MD-aMCI則表現(xiàn)為后扣帶皮層、額葉等GM萎縮。海馬萎縮和嗅覺(jué)功能低下在預(yù)測(cè)aMCI向AD的進(jìn)展有重要作用。DTI評(píng)估了不同亞型中受損WM：SD-aMCI顯示海馬旁和島葉的完整性下降，而MD-aMCI顯示全腦額葉、顳葉、頂葉和枕葉WM異常。DMN、顯著性控制網(wǎng)絡(luò)，可能是認(rèn)知功能障礙的一個(gè)神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物。

盡管功能MRI提供了對(duì)病理生理學(xué)的獨(dú)特見(jiàn)解，但并不用于臨床常規(guī)，低信號(hào)或噪聲以及BOLD信號(hào)作為神經(jīng)元活動(dòng)度量的有效性存在可疑。今后應(yīng)盡可能開(kāi)展大樣本研究，進(jìn)一步規(guī)范實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析方法，以克服功能MRI的局限性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。