鈕倩

（藥都制藥集團(tuán)股份有限公司，河北 安國 071200）

一、中藥制劑質(zhì)量影響因素

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系

我國中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系經(jīng)歷了從無到有、由簡到繁的逐步完善過程，當(dāng)前以《中國藥典》和部頒標(biāo)準(zhǔn)為主要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，并仍處于不斷探索和完善過程中?，F(xiàn)有的中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系在傳統(tǒng)的藥物外觀形態(tài)及顯微鑒別基礎(chǔ)上，引入了儀器分析法和化學(xué)分析法等微觀控制措施，以對中藥制劑的成分進(jìn)行定量和定性測定。但上述質(zhì)量控制模式主要發(fā)展自天然藥物和化學(xué)藥品的質(zhì)量控制措施，無法全面反映中藥的整體質(zhì)量，對中藥制劑的多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用模式和復(fù)雜成分等特征無法有效體現(xiàn)。同時(shí)，現(xiàn)行的國家藥典并未完全收錄所有種類的中藥制劑和中藥材，且多種中藥材尚無統(tǒng)一的國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。因此，由于缺乏可靠的、全面的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，使我們無法對中藥制劑做出全面、準(zhǔn)確的質(zhì)量評價(jià)，從而對其質(zhì)量和臨床治療效果造成不利影響。

（二）生產(chǎn)工藝

生產(chǎn)工藝對中藥制劑質(zhì)量的影響主要體現(xiàn)在研發(fā)階段和生產(chǎn)階段兩方面。在研發(fā)階段，由于生產(chǎn)工藝制定不當(dāng)，造成資源和人力浪費(fèi)，同時(shí)由于缺乏篩選和優(yōu)化研究，導(dǎo)致制劑質(zhì)量無法保證。在研究中對不同廠家大豆提取物大豆異黃酮成分含量進(jìn)行分析指出，由于生產(chǎn)工藝的不同，不同廠家所得到的總異黃酮不同成分含量比例明顯不同，且在溶解性方面也存在顯著差異。中藥制劑的生產(chǎn)工藝控制是影響制劑質(zhì)量的另一項(xiàng)重要因素，不當(dāng)操作或制劑工藝不合理均會(huì)造成有效成分均一性變化。此外，對于中藥煎出制劑，藥材批次不同、加醇后藥液總體積、煎煮后藥液總量均會(huì)對得膏量造成影響，從而引起中藥制劑成品質(zhì)量出現(xiàn)變化。

（三）藥材質(zhì)量

中藥材的質(zhì)量直接關(guān)系到中藥制劑的質(zhì)量控制效果。受到中藥材來源復(fù)雜、栽培采收加工方式不同、中藥材科屬不同等因素的影響，目前我國中藥材市場存在以次充好等現(xiàn)象，造成中藥材質(zhì)量下降。同時(shí)，由于目前臨床普遍采用種植性藥材取代傳統(tǒng)野生藥材，二者在有效成分含量等方面存在一定差異，同時(shí)對中藥制劑質(zhì)量造成影響。

二、改進(jìn)措施

（一）強(qiáng)化專業(yè)知識教育

加強(qiáng)專業(yè)知識學(xué)習(xí)成立授課小組，制訂學(xué)習(xí)計(jì)劃，由藥師每個(gè)月1次幻燈片授課，全體人員參加，每次授課結(jié)束后由制劑負(fù)責(zé)人組織半小時(shí)的提問，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)交流討論。培訓(xùn)內(nèi)容主要包括中藥材質(zhì)量驗(yàn)收、中藥膠囊配制工藝、無菌操作、制劑檢驗(yàn)、微生物學(xué)知識等方面。

（二）規(guī)范操作人員培訓(xùn)

規(guī)范人員標(biāo)準(zhǔn)操作組織崗位培訓(xùn)，規(guī)范操作標(biāo)準(zhǔn)，著重對人員進(jìn)入凈化區(qū)的洗手、手消毒、潔凈服穿戴、操作前后清場等標(biāo)準(zhǔn)操作，加強(qiáng)監(jiān)督檢查，制訂獎(jiǎng)罰措施，以規(guī)范化的操作來提高制劑的質(zhì)量。

（三）加強(qiáng)凈化車間管理

加強(qiáng)凈化車間管理科學(xué)合理安排生產(chǎn)計(jì)劃，以最大限度地減少交叉污染機(jī)會(huì)；定期清潔凈化車間環(huán)境、純化水制水管道；定期更換初中高效過濾網(wǎng)、空調(diào)新風(fēng)口網(wǎng)、回風(fēng)口網(wǎng)；加強(qiáng)凈化系統(tǒng)的性能檢測，每季度進(jìn)行凈化環(huán)境的懸浮粒子、沉降菌自測，每年由第三方食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)中心進(jìn)行凈化系統(tǒng)性能檢測。

（四）有效成分檢測長效機(jī)制

推行主要飲片含量檢測通過推行對主要中藥飲片每批次有效成分檢測的長效機(jī)制，從制劑生產(chǎn)源頭把好質(zhì)量關(guān)。院參照2015年版《中華人民共和國藥典》或自建高效液相色譜法（HPLC）監(jiān)測制劑中原藥材含量方法，分別對5個(gè)品種的7味中藥飲片大黃、玄明粉、當(dāng)歸、青風(fēng)藤、獨(dú)活、首烏藤和防風(fēng)進(jìn)行含量檢測，2019年共自行檢測53批次，不合格率為13.21%，對不合格中藥飲片進(jìn)行了退貨更換。

（五）改進(jìn)制劑提取工藝

改進(jìn)制劑最佳提取工藝采用正交試驗(yàn)法優(yōu)選復(fù)方烏參膠囊的最佳提取工藝，有效提高了生物堿等脂溶性成分的提取率，使該膠囊中青風(fēng)藤以青藤堿計(jì)由0.2mg提高至0.6mg，獨(dú)活以蛇床子素計(jì)由0.18mg提高至0.4mg。

（六）制訂穩(wěn)定的含量檢測指標(biāo)

制訂穩(wěn)定的含量檢測指標(biāo)郁膠囊的含量測定指標(biāo)，選用主要成分貫葉連翹提取物中同是黃酮類物質(zhì)，性質(zhì)更加穩(wěn)定，并具有很好的抗抑郁活性物質(zhì)金絲桃苷作為其質(zhì)量控制指標(biāo)。

（七）建立中藥飲片的產(chǎn)品追溯體系

建立中藥飲片的產(chǎn)品追溯體系，其本質(zhì)是要求所有的中藥飲片能夠溯源，即利用現(xiàn)代物聯(lián)網(wǎng)等信息技術(shù)，實(shí)現(xiàn)“從田間到患者”的每個(gè)環(huán)節(jié)都能夠被追蹤。中藥飲片追溯體系覆蓋中藥材種(養(yǎng))植、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)、中藥飲片經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、零售藥店等，可以實(shí)現(xiàn)政府的監(jiān)管、公眾查詢、企業(yè)運(yùn)營三大基礎(chǔ)功能。中藥飲片產(chǎn)品追溯體系的建設(shè)，有利于引導(dǎo)企業(yè)集約化、規(guī)?；a(chǎn)經(jīng)營，有利于促進(jìn)中藥材種植基地建設(shè)，有利于促進(jìn)中藥飲片流通基地建設(shè)，有利于企業(yè)提升品牌信譽(yù)，是生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)飲片、品牌飲片的保證。要能夠?qū)崿F(xiàn)“從田間到患者”，需要建立中藥飲片追溯體系，建立中藥飲片溯源子系統(tǒng)。包括種植、專業(yè)市場、飲片生產(chǎn)、中藥材/中藥飲片銷售、中藥飲片使用單位等。例如某中藥制劑公司開展了省內(nèi)中藥材流通追溯體系建設(shè)，建立了中藥材從種植到生產(chǎn)、流通、使用4個(gè)環(huán)節(jié)的安全保障體系，實(shí)現(xiàn)中藥飲片“來源可追溯、去向可查明、質(zhì)量可知曉、責(zé)任可追究”的風(fēng)險(xiǎn)管控。該公司以信息采集為基礎(chǔ)，通過對種植、藥材流通、飲片生產(chǎn)、飲片流通、用藥等關(guān)鍵信息進(jìn)行處理，建立了中藥材溯源系統(tǒng)安全體系、藥材/飲片質(zhì)量監(jiān)管體系，實(shí)現(xiàn)了身份認(rèn)證、數(shù)據(jù)認(rèn)證、網(wǎng)絡(luò)安全、訪問授權(quán)等功能，使所有的中藥飲片都形成了唯一的身份編碼，實(shí)現(xiàn)了中藥飲片管理的規(guī)范化、電子化，有利于實(shí)現(xiàn)中藥飲片質(zhì)量的全程管理。

三、中藥質(zhì)量優(yōu)化發(fā)展趨勢

（一）過程可視化質(zhì)量評價(jià)

過程可視化技術(shù)主要應(yīng)用于中藥制劑生產(chǎn)過程研究，通過現(xiàn)代化儀器檢測中藥生產(chǎn)全過程，全面把控中藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)，已逐漸成為質(zhì)量控制的主流思想，其先進(jìn)性在于擺脫檢驗(yàn)的滯后性，可對質(zhì)量異常原因進(jìn)行溯源，不再單純依據(jù)中藥產(chǎn)品的最低檢測限標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量控制。由此啟發(fā)建立現(xiàn)代化中藥質(zhì)量評價(jià)體系可通過創(chuàng)建和應(yīng)用過程質(zhì)量屬性可視化檢測方法，分析關(guān)鍵質(zhì)量環(huán)節(jié)、評價(jià)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，實(shí)現(xiàn)全過程關(guān)鍵質(zhì)量屬性把控、問題可溯源。中藥材自采收直至進(jìn)入體內(nèi)，其化學(xué)成分受各因素影響，經(jīng)歷了復(fù)雜多樣的變化，“藥效組分”時(shí)刻發(fā)生著改變，中藥材藥用部位的選擇、采收期、產(chǎn)地、炮制方式、加工處理、制劑過程、體內(nèi)代謝吸收等都會(huì)對“藥效組分”產(chǎn)生影響，影響中藥質(zhì)量評價(jià)體系的準(zhǔn)確性及具體性。中藥質(zhì)量評價(jià)關(guān)鍵在于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究，完善中藥質(zhì)量評價(jià)體系要基于過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)“藥效組分”指標(biāo)，綜合考慮影響中藥“藥效組分”關(guān)鍵環(huán)節(jié)變化，全方位覆蓋藥材→制劑→體內(nèi)的過程控制，實(shí)現(xiàn)“藥效組分”質(zhì)量關(guān)鍵屬性過程可視化。

（二）數(shù)字化質(zhì)量評價(jià)

大數(shù)據(jù)背景下高效知識管理、知識獲取、知識共享具有重要意義，數(shù)據(jù)信息是科技成果的直接表達(dá)形式，隨著科學(xué)研究的深入，科學(xué)數(shù)據(jù)信息呈現(xiàn)指數(shù)型激增，采用傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘及知識發(fā)現(xiàn)手段難以高效地提取信息、數(shù)據(jù)與知識，知識庫的構(gòu)建可以提供數(shù)據(jù)密集型環(huán)境下學(xué)科資源建設(shè)與個(gè)性化服務(wù)，可以使得科研工作者迅速、精準(zhǔn)定位知識所需，梳理知識結(jié)構(gòu)，高效獲取和利用領(lǐng)域知識。數(shù)據(jù)挖掘和知識整合對現(xiàn)行中藥質(zhì)量評價(jià)體系創(chuàng)新改革具有導(dǎo)向作用，數(shù)據(jù)挖掘與知識整合技術(shù)也是現(xiàn)代大數(shù)據(jù)背景下資源管理和研究成果向?qū)嶋H應(yīng)用轉(zhuǎn)化行之有效的工具。中藥質(zhì)量研究經(jīng)過數(shù)十年研究，擁有大量文獻(xiàn)資料、數(shù)據(jù)信息，利用知識庫構(gòu)建技術(shù)，整合海量中藥質(zhì)量研究信息資源，可實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量數(shù)據(jù)知識規(guī)范化有效集成和規(guī)律探索。

四、結(jié)語

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展和納米技術(shù)的進(jìn)步，未來將不同的技術(shù)分析進(jìn)行相應(yīng)整合存在一定的可能性。但是隨著不同的技術(shù)整合應(yīng)用于中藥分析之前，需做好相應(yīng)的思想準(zhǔn)備，即對相應(yīng)的技術(shù)進(jìn)行一定的了解和分析。同時(shí)做好物質(zhì)準(zhǔn)備，即中藥的生產(chǎn)流通以及檢驗(yàn)方面進(jìn)行相應(yīng)的持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)管理，將中藥產(chǎn)品價(jià)值充分地體現(xiàn)，保障人民用藥的安全性和有效性，具有深遠(yuǎn)的意義。