侯曉燦 唐舒錦 譚雙全 曾進勝李娟 甘楚 盛文利 范玉華

類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥 （chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一類可治療、腦干受累為主的臨床及影像學(xué)綜合征。其主要特點如下：顱腦MRI呈腦橋和小腦為中心的點狀增強，組織活檢示血管周圍CD3+T細胞為主的淋巴細胞浸潤，對皮質(zhì)類固醇治療敏感[1]。類似的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病的分類及機制不明，CLIPPERS是否可作為獨立疾病尚無定論，因缺乏診斷標(biāo)志物，很可能存在更多未報告的CLIPPERS病例。本文報告1例可能的CLIPPERS病例，以期提高對CLIPPERS的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，男，66歲，因“反復(fù)頭部不自主抖動 2年，頭暈半年”于2020年6月4日入院。入院2年前無明顯誘因出現(xiàn)頭部不自主抖動，未予治療。半年前出現(xiàn)頭暈，呈持續(xù)性昏沉感，上午明顯，活動后加重，休息后緩解。伴天旋地轉(zhuǎn)、視物重影、走路漂浮感，時有惡心、嘔吐；后伴耳鳴，夜間休息時明顯。后于1月8日、3月27日再發(fā)2次頭暈，性質(zhì)同前，伴惡心、嘔吐、行走不穩(wěn)、飲水嗆咳，分別至我院及外院就診，均診為“腦梗死”，予抗血小板、降脂治療后頭暈可稍改善。5月初頭部不自主抖動頻率及幅度較前加重，口服“撲米酮“未見改善。5月27日再次至外院就診，診為“肌張力障礙震顫、腦梗死恢復(fù)期”，予多巴絲肼片、抗血小板、降脂治療后無明顯改善，伴視物重影、言語含糊、飲水嗆咳、行走不穩(wěn)，為進一步就診來我院。既往史：發(fā)現(xiàn)血糖偏高1年 （具體不詳），未服用降糖藥物；40余年前曾患“肺結(jié)核”，已愈。婚姻史、個人史、家族史無特殊。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：計算力差，左面部（鼻翼左側(cè)）可疑痛覺過敏，右側(cè)鼻唇溝淺，有飲水嗆咳，咽反射存在。步基稍寬，右側(cè)肢體輕癱，雙側(cè)輪替試驗笨拙，指鼻和跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽性，頭部可見不自主運動；雙側(cè)痛觸覺對稱存在；雙側(cè)腱反射對稱，下肢稍活躍，病理征未引出。

入院5個月前查顱腦MRI示左橋臂T1低信號及T2高信號（圖1A～D）。2個月余前查顱腦 MRI示左小腦、中腦及腦橋異常信號；PET-CT示左側(cè)橋腦和小腦低代謝；腦脊液葡萄糖（4.92 mmol/L）和蛋白質(zhì)（701 mg/L）輕度升高。入院10 d前腦脊液壓力為75 mm H2O，腦脊液示：白細胞數(shù) 4×106/L，蛋白質(zhì) 634 mg/L，葡萄糖 4.7 mmol/L以及氯化物119 mmol/L。血清抗Sulfatide抗體陽性，血清、腦脊液中自身免疫性腦炎抗體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體呈陰性。

入院后查促甲狀腺激素 0.420 μIU/mL，游離 T33.800 pmol/L，甲狀腺球蛋白1.23 ng/mL，余血液、自身免疫和副腫瘤綜合癥相關(guān)篩查均未見異常。顱腦MRI示橋腦、雙側(cè)橋臂和小腦半球處邊界不清的片狀異常信號影（圖1E～H），呈T1低信號、T2高信號，呈胡椒粉樣或條狀強化（圖1M～N）。根據(jù)以上特征性表現(xiàn)，考慮CLIPPERS為最可能的診斷。予靜脈注射甲潑尼龍 3 d（500 mg/d），逐漸減少至口服潑尼松龍 （每3 d減半，口服250 mg/d—120 mg/d—60 mg/d），患者行走不穩(wěn)，指鼻、跟膝脛試驗等癥狀體征得到改善。此外，加用阿替洛爾、氟哌啶醇和苯海索輔助對癥治療，頭部不自主運動及走路不穩(wěn)較前稍好轉(zhuǎn)，于2020年6月20日出院。

出院后潑尼松每周減1片，25 d后復(fù)查顱腦MRI示：小腦半球、橋臂和中腦多發(fā)病變，范圍及強化程度改善（圖1I～L、O～P）。出院1個月，右下肢乏力加重，并逐漸累及左下肢。出院2個月，言語含糊加重伴雙下肢麻木、飲水嗆咳，無吞咽困難。潑尼松減至20 mg/d時再次返院治療，入院后繼續(xù)以上激素治療。后由于頭部不自主運動，住院期間未完成MRI檢查，患者要求出院，出院時步態(tài)不穩(wěn)和共濟失調(diào)均有所改善。出院后定期復(fù)查顱腦MRI并維持激素治療，該患者的臨床癥狀（步態(tài)不穩(wěn)和頭部不自主運動）及影像學(xué)病灶均得到進一步改善。

圖 1 患者的顱腦 MRI表現(xiàn) T1序列（A、C、E、G、I、K），T2序列（B、D、F、H、J、L）,增強序列（M～P）。A～D 代表患者 1 個月時的病變特征，左側(cè)橋臂的T1低信號和T2高信號；E～H代表6個月時的病變特征，表現(xiàn)為橋腦、雙側(cè)橋臂和小腦半球片狀異常信號影,邊界不清；I～L代表7個月時的病變特點,其范圍較前縮小。M、N顯示6個月時病變呈胡椒粉樣點狀或條紋狀強化，而O、P顯示治療后病灶強化信號的減弱。

2 討論

CLIPPERS是一種較罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，國內(nèi)外已有170余例報告。發(fā)病年齡在3～86歲，多呈復(fù)發(fā)-緩解病程。TOBIN等[2]提出：① 臨床癥狀，a.亞急性起病的腦橋和小腦功能障礙，伴或不伴其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；b.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對類固醇激素的治療反應(yīng)良好；c.無周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害；d.無其他疾病可以更好地解釋。② 影像學(xué)特點，a.均勻的小結(jié)節(jié)強化（直徑＜3 mm），無環(huán)狀/圓環(huán)狀或團塊狀增強；b.皮質(zhì)類固醇激素治療后強化可得到明顯改善；c.T2異常信號范圍不會明顯超出病變增強范圍；d.若累及脊髓，影像學(xué)檢查也如上述。③ 病理學(xué)特征，a.周圍浸潤占主導(dǎo)地位，灰白質(zhì)均可受累；b.T淋巴細胞浸潤為主（CD4+＞CD8+）,可見少量巨噬細胞；c.無脫髓鞘；d.無其他病理解釋。滿足以上3點即可診斷CLIPPERS，滿足①和②診斷可能的CLIPPERS。本例患者具有頭暈、復(fù)視、步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳、惡心和嘔吐等典型的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)示腦干、小腦病變范圍的逐漸擴大以及“胡椒粉樣”增強表現(xiàn)。類固醇激素治療后，步態(tài)不穩(wěn)和共濟失調(diào)得到改善，顱腦MRI中病變范圍和增強均有減弱。出于尊重患者意愿，未行腦組織活檢。綜上，符合可能的CLIPPERS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

對該疾病的治療初期多使用類固醇激素。通常，甲潑尼龍1 g/d或500 mg/d靜脈注射3～5 d，后逐漸減為口服潑尼松龍，減量方式取決于患者病情。此外，有時也可添加免疫抑制/修飾治療包括甲氨蝶呤、丙種球蛋白等。多數(shù)情況下，脈沖治療一段時間后臨床和影像學(xué)異常均可控制。但復(fù)發(fā)亦多見，多在低劑量類固醇治療期間出現(xiàn)，與某些脫髓鞘疾病如視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相似。

CLIPPERS可合并淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、惡性神經(jīng)鞘瘤、HBV感染等，其中淋巴瘤的發(fā)生率較高[2-7]，因此對于該疾病是否為某些疾病的前兆或并發(fā)癥尚不明確。例如，ZHANG等[8]研究提出“腱反射亢進、腦脊液蛋白升高及治療后2個月至1年內(nèi)復(fù)發(fā)”提示潛在淋巴瘤的可能；大劑量類固醇激素維持治療期間的復(fù)發(fā)也可預(yù)示淋巴瘤的發(fā)生；伴淋巴瘤的CLIPPERS患者預(yù)后較不伴淋巴瘤者差。NAGANO等[9]發(fā)現(xiàn)1例初診為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 （primary central nervous system lymphoma,PCNSL）的患者，經(jīng)治療4年后，復(fù)查顱腦MRI發(fā)現(xiàn)了類固醇激素治療對“胡椒粉樣”點狀強化病變短暫有效，然而活檢提示為復(fù)發(fā)的PCNSL，而非CLLIPPERS?？梢?，長期隨訪及盡可能完善活檢對于CLIPPERS的鑒別至關(guān)重要。