郝相楠，李亞，王冬冬，欒軍軍，周華

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科，沈陽 110004；2.保定市第二中心醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 保定 072750；3.南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，南京 210000）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是腎病綜合征常見的病理類型之一［1-2］，病因未明者稱為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN），其病理改變主要發(fā)生于腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM），光鏡下表現(xiàn)為GBM早期可見空泡樣改變，病變明顯時彌漫增厚，釘突形成，免疫熒光下可見以IgG和C3為主的沿毛細(xì)血管壁的顆粒樣沉積，電鏡表現(xiàn)為GBM增厚、上皮細(xì)胞足突融合以及上皮下顆粒狀電子致密物沉積［3-5］。IMN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情隱匿，臨床進(jìn)展緩慢，病程長，遷延難愈易復(fù)發(fā)，對于IMN的治療方案目前尚無統(tǒng)一定論［6］。免疫抑制治療為主要治療方案，包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物或者采用其他免疫抑制劑治療。研究［7-9］證明激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IMN安全有效。本研究回顧性分析了應(yīng)用激素及環(huán)磷酰胺治療IMN患者的臨床療效。腎病綜合征引起的高凝、血栓形成及腎小球進(jìn)行性硬化與血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）升高有關(guān)［10］。本研究還探討了治療前血漿Fg水平對IMN預(yù)后的預(yù)測作用，旨在為IMN的治療提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月至2015年3月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科病房住院確診為IMN的137例患者。其中，男89 例，女48 例，年齡16～77 歲，平均年齡為（49.20±1.17）歲，均應(yīng)用以血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）為基礎(chǔ)治療，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療方案。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腎活檢及臨床診斷為IMN的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）、其他免疫相關(guān)腎炎；存在血栓的患者；單獨(dú)應(yīng)用雷公藤、來氟米特、他克莫司、嗎替麥考酚酯等治療的患者。

1.2 研究分組

1.2.1 隨訪9個月后分組：按照2020年KDIGO指南，尿蛋白（urinary total protein，UTP）定量＜0.3 g/24 h者定義為完全緩解（complete remission，CR）；UTP定量0.3 g/24 h～3.5 g/24 h，或UTP比初始值至少減少50%，且＜3.5 g/24 h者，定義為部分緩解（partial remission，PR）；UTP定量降低＜50%者定義為不緩解（no response，NR）［11］。

1.2.2 治療前UTP定量分組：＜3.5 g/24 h組，3.5 g/24 h～8.0 g/24 h組，＞8.0 g/24 h～ 12 g/24 h組和＞12 g/24 h組［9，12-14］。

1.2.3 治療前血白蛋白水平分組：＜ 20 g/L組，20 g/L～25 g/L組，＞25 g/L～ 30 g/L組和＞30 g/L組［15］。

1.2.4 腎臟病理免疫熒光下有無纖維蛋白沉積：（-）為無沉積組，（+）為有沉積組。

1.3 觀察臨床生化指標(biāo)

觀察IMN患者治療前、治療后3、6、9、12、24個月24 h UTP定量、血白蛋白（serum albumin，sAlb）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL-C）、血 鈣（serum calcium，Ca）、25-羥維生素D3（25-hydroxyvitamin D3，25-OH-VitD3）、Fg（g/L）。隨訪患者于檢測指標(biāo)前1 d 22時之后禁食水，次日抽取血液進(jìn)行檢測，留取早6時至次日早6時的24 h尿液進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Graphpad Prism 8.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，多組間差異采用One way-ANOVA檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)，受試者工作特征曲線，2組間差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療效果

激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IMN臨床有效，隨訪24個月后UTP水平明顯降低（P＜ 0.01），sAlb水平顯著升高（P＜ 0.01），血脂和Ca、25-OH-VitD3水平也得到糾正，F(xiàn)g水平恢復(fù)到正常。見表1。

表1 激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療效果（）Tab.1 Therapeutic effect of hormone combined with cyclophosphamide（）

表1 激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療效果（）Tab.1 Therapeutic effect of hormone combined with cyclophosphamide（）

2.2 治療前Fg水平與臨床活動指標(biāo)的相關(guān)性

UTP為＜3.5 g/d，3.5～8 g/d，＞8～12 g/d和＞12 g/d時，F(xiàn)g分別為（4.746±1.082）g/L，（5.593±2.488）g/L，（6.009±2.488）g/L和（7.295±2.578）g/L。治療前Fg水平隨著UTP增多而增高（P=0.006）。sAlb為＜20 g/L，20～25 g/L，＞25～30 g/L和＞30 g/L時，F(xiàn)g分別為（6.616±2.167）g/L，（5.780±1.771）g/L，（4.816±1.306）g/L和（4.135±0.922）g/L。Fg水平隨著sAlb水平升高而降低（P＜ 0.000 1）。治療前Fg與治療前（r=0.311 5，P=0.001 2）及治療后3個月（r=0.271 1，P=0.004 9）、6個月（r=0.270 6，P=0.009 9）、9個月（r=0.359 3，P=0.001 7）UTP定量呈正相關(guān)，與治療前（r=-0.436，P＜0.000 1）及治療后3個月（r=-0.239 6，P=0.008 7）、6個月（r=-0.205 4，P=0.048 3）、9個月（r=-0.230 9，P=0.044 8）sAlb呈負(fù)相關(guān)；治療前Fg與初治（r=0.501 2，P＜ 0.000 1）、治療后3個月（r=0.312 5，P=0.001 4）、6個月（r=0.311 5，P=0.003 1）TC及初治（r=0.552 9，P＜ 0.000 1）、治療后3個月（r=0.314 3，P=0.001 3）、6個月（r=0.312 3，P=0.001 3）LDL-C均呈正相關(guān)。由于隨訪到治療后9個月、12個月時，患者失訪＞50 %，所以只分析了初治、治療后3個月和6個月時的相關(guān)性。見圖1。

圖1 治療前Fg水平與臨床活動指標(biāo)的相關(guān)性Fig.1 The correlation between Fg levels and clinical activity indicators before treatment

2.3 治療前Fg水平預(yù)測治療9個月后臨床療效的準(zhǔn)確性分析

隨訪9個月時，NR組與CR組初始Fg水平間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.018 98），曲線下面積為0.726 5，PR組與CR組初始Fg水平組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.032 66），曲線下面積為0.680 1。在隨訪的77例患者中，治療前Fg水平＞9.4 g/L共9例，UTP為（7.178±3.339）g/L，ALB為（24.725±4.652）g/L，治療靈敏度為100 %，治療9個月后只有20 %達(dá)到CR；治療前Fg水平＜4.0 g/L共21例，治療靈敏度為17.5 %，治療9個月后有85 %會達(dá)到CR。

2.4 Fg與腎臟病理

圖2 治療前Fg水平預(yù)測治療9個月后臨床療效Fig.2 Pre-treatment Fg level as a predictor of efficacy of 9-month clinical treatment

在腎臟病理免疫熒光纖維蛋白有無沉積2組間Fg無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），治療前Fg水平高低與纖維蛋白有無沉積無相關(guān)性。見圖3。

圖3 Fg與腎臟病理纖維蛋白沉積Fig.3 Relationship between plasma Fg levels and renal pathological fibrin deposition

3 討論

我國IMN的檢出率呈日益增高趨勢［16］，而其自然病程、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸存在較大差異。目前，IMN的治療中免疫抑制劑的應(yīng)用國際上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但已達(dá)成共識的是單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療方案對臨床緩解率及控制病情無效，應(yīng)用激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療或鈣調(diào)蛋白拮抗劑治療在緩解蛋白尿及保護(hù)腎功能方面有效，各中心仍在開展采用不同藥物劑量和聯(lián)合治療方案臨床試驗(yàn)［17］。本研究中，對我院診斷IMN的患者采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療方案，從臨床療效看，隨訪2年時UTP水平明顯降低，sAlb水平明顯升高，Ca和25-OH-VitD3水平同樣明顯升高，TC和LDL-C水平明顯降低，與其他臨床研究結(jié)果一致。

腎病患者病理免疫熒光最常見的變化為纖維蛋白沉積于腎小球［18］。Fg由肝臟產(chǎn)生，是纖維蛋白的前體，在凝血的最后階段起作用，也是決定血小板聚集性和血液黏度的重要因素之一。腎病綜合征患者存在凝血及纖溶系統(tǒng)失衡，呈不同程度的高凝狀態(tài)，容易導(dǎo)致血栓形成與血栓栓塞等并發(fā)癥，由于腎小球局部凝血障礙及纖維素沉淀，促進(jìn)腎小球進(jìn)行性損傷，從而影響治療效果和預(yù)后［19］。Fg參與腎臟纖維化的進(jìn)展，在慢性腎功能不全患者中Fg水平增高，F(xiàn)g水平較高與腎功能快速降低有關(guān)。Fg水平是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）3～4期、終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者全因死率的危險因素。IMN大多表現(xiàn)為腎病綜合征。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)g水平與sAlb降低程度及UTP升高程度均有關(guān)，初始血漿Fg與初始、治療后3個月、6個月、9個月UTP呈正相關(guān)，與sAlb呈負(fù)相關(guān)；與初始、治療后3個月、6個月TC、LDL-C呈正相關(guān)。9個月UTP未緩解與部分緩解、未緩解與完全緩解患者治療前Fg水平均有差異，受試者工作特征曲線下面積分別為0.680 1和0.726 5。治療前Fg水平較高時治療靈敏度高，CR率較低，治療前Fg水平較低者CR率較高，但治療靈敏度較低。在IMN病理免疫熒光中無論有無纖維蛋白沉積，初始Fg水平并無差異。有研究［10］表明，F(xiàn)g水平與DN發(fā)展為ERSD的風(fēng)險相關(guān)。本研究具有一定的局限性，首先由于本研究是回顧性研究設(shè)計(jì)，選擇偏差不可避免，樣本量較為有限，且隨訪時間較長，失訪率略高，在進(jìn)一步的研究中將加大研究樣本量；其次，抗磷脂酶A2受體抗體（phospholipase A2 receptor antibody，PLA2Rab）為可高準(zhǔn)確率確診MN的指標(biāo)［11］，因收集標(biāo)本時PLA2Rab尚未納入醫(yī)院檢測指標(biāo)中，故未有提及，下一步研究中將加入此指標(biāo)。

綜上所述，F(xiàn)g可作為判斷激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IMN的預(yù)后的良好指標(biāo)。早期干預(yù)Fg的水平可能對改善IMN的預(yù)后大有益處。