謝 輝，董宿利，王新慧，劉 渠，苗國英※

（1.河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056000；2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056000）

扁平苔蘚（Lichen Planus,LP）是一種病因未明炎癥性皮膚病，發(fā)生于皮膚、黏膜、指（趾）甲等，皮損通常為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹，患病率為0.5%～1.4%。LP的臨床類型約20種，了解LP的發(fā)病機(jī)制可為診斷及治療提供依據(jù)。目前研究表明，LP與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、微生物感染、神經(jīng)精神因素、代謝綜合征、基因改變、細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的改變及合并其他疾病都有著密不可分的關(guān)系?，F(xiàn)綜述如下。

1 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及其他相關(guān)因子參與LP的發(fā)病機(jī)制

LP細(xì)胞免疫發(fā)病機(jī)制過程復(fù)雜，先激活CD4+T淋巴細(xì)胞使CD8+T細(xì)胞活化，再將抗原信息遞呈給T細(xì)胞并釋放某些細(xì)胞因子（CK），使T細(xì)胞活化增殖向表皮游走。CK和淋巴毒素以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）導(dǎo)致了基底細(xì)胞的破壞，從而引起LP的病理變化。這些CK包括白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子（chemokine）、RANTES。IL-6與IL-6R結(jié)合后激活JAK-STAT信號傳遞系統(tǒng)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[1]，主要為活化增殖Tc，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，使血管通透性增加，并增加IL-2的產(chǎn)生和IL-2R的表達(dá)，最終導(dǎo)致LP皮損炎癥細(xì)胞持續(xù)浸潤。同時(shí)，IL-6在LP皮損組織中的表達(dá)也顯著增高。IL-12與IL-27在LP皮損中異常高表達(dá)[2]，這可通過體液免疫反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)LP炎癥的發(fā)展。皮損中IL-21、IL-22的表達(dá)增多，能趨化Th17細(xì)胞的聚集產(chǎn)生更多炎癥遞質(zhì)形成惡性循環(huán)[1、3]。IL-33和IL-35在LP皮損中有表達(dá)，但是確切機(jī)制尚不確定[4]。現(xiàn)未能發(fā)現(xiàn)IL-17在LP中的作用。IFN-γ則是通過JAK2/STAT1途徑增強(qiáng)LP對角質(zhì)形成細(xì)胞的毒性[5]。

LP皮 損 處 分 泌TNF-α能 上 調(diào)IL-1、IL-6、TNF-α自身的產(chǎn)生，這些CK能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子-1，促進(jìn)炎癥細(xì)胞參與局部炎癥反應(yīng)。TNF-α與TNFR-1結(jié)合促進(jìn)LP細(xì)胞凋亡，上調(diào)LP皮損中T細(xì)胞RANTES的分泌導(dǎo)致LP的慢性化。TNF-α的表達(dá)增高可損傷基底膜帶，在LP的發(fā)病中起重要作用[6]。

2 微生物參與LP的發(fā)病機(jī)制

肝炎病毒HBV和HCV可能參與LP的發(fā)生發(fā)展，提示相關(guān)人員在用藥時(shí)應(yīng)注意對肝臟有無損害?，F(xiàn)已在LP皮損中檢測出人類皰疹病毒7型（HHV-7），但其參與LP的發(fā)病機(jī)制尚不能確定。HHV-8可能與LP的發(fā)病沒有相關(guān)性。Li 等[7]發(fā)現(xiàn)真菌性營養(yǎng)不良與黏膜LP的惡化有關(guān)，并且會改變唾液細(xì)菌或者反映宿主免疫，而宿主免疫參與了黏膜LP發(fā)病機(jī)理，這為LP的病因研究開辟了新思路，并進(jìn)一步探討了真菌與LP的關(guān)系?？谇恢芯吆怂髼U菌與黏膜LP的關(guān)系還有待研究[8]。有研究在黏膜LP組織中檢測到了大腸桿菌，表明其在LP發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮潛在作用[9]。

3 神經(jīng)精神因素與LP發(fā)病的關(guān)系

研究表明，血管活性腸肽（VIP）和熱休克蛋白（HSPs）作為精神因素相關(guān)蛋白質(zhì)，會在人精神壓力增高時(shí)在病損組織中表達(dá)增加。VIP在LP病損中彌漫分布在表皮各層的細(xì)胞質(zhì)，HSPs的表達(dá)強(qiáng)度較正常黏膜升高說明LP存在明顯的應(yīng)激因素，這種應(yīng)激可能與精神刺激有關(guān)。Lundqvist等[10]發(fā)現(xiàn)心理障礙與黏膜LP發(fā)病顯著相關(guān)。Adamo等[11]使用漢密爾頓焦慮量表評估了焦慮水平和LP發(fā)病，表明LP的嚴(yán)重程度似乎與焦慮水平有關(guān)，這與Marta等的觀點(diǎn)類似。這些都說明了LP與精神方面因素關(guān)聯(lián)較大，可為找到新的治療方法提供依據(jù)。

4 細(xì)胞中某些蛋白質(zhì)與LP發(fā)病的關(guān)系

Caspase家族是近來研究熱點(diǎn)，它參與細(xì)胞的生長、分化及凋亡過程。簡曉清發(fā)現(xiàn)Caspase-12在LP皮損中的表達(dá)水平明顯高于正常皮膚，以基底層棘層常見，尤以棘層多見，因此Csapase-12很可能參與了LP的發(fā)病。國外研究也證實(shí)了caspase-3在黏膜部位皮損中表達(dá)增高，這進(jìn)一步驗(yàn)證了caspase家族與LP的關(guān)系。細(xì)胞間的高遷移率族蛋白1（HMGB1）是一種損傷相關(guān)蛋白，參與體內(nèi)炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生。段姣雄用免疫組化法發(fā)現(xiàn)在LP皮損中胞核HMGB1蛋白表達(dá)降低，胞漿胞外間隙表達(dá)升高，且在LP發(fā)病初期皮損胞核邊緣表達(dá)更顯著，提示HMGB1蛋白可能由胞核向胞漿和外間隙轉(zhuǎn)移。且HMGB1在LP中的高表達(dá)還與真皮淋巴細(xì)胞浸潤數(shù)負(fù)相關(guān)，更說明了HMGB1向核外的轉(zhuǎn)移與LP真皮淋巴細(xì)胞浸潤相關(guān)。HMGB1在LP皮損中的高表達(dá)說明了其與損傷、自身免疫等因素相關(guān)，這與De等的研究一致。Lasse 發(fā)現(xiàn)在LP皮損中，密封蛋白和參與細(xì)胞黏附的E-cadherin都降低，導(dǎo)致上皮緊密連接和通透性紊亂。

5 代謝紊亂與LP的關(guān)系

Singla等發(fā)現(xiàn)在LP患者中糖尿病、血脂異常和代謝綜合征（MetS）發(fā)生率更高。近年來，國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)LP與血脂異常呈顯著相關(guān)，因此LP患者應(yīng)常規(guī)篩查血脂及其成分[18、19]。爆發(fā)性LP與其他類型LP相比，與MetS相關(guān)性更強(qiáng)。Phan等研究發(fā)現(xiàn)，毛發(fā)扁平苔蘚作為LP的一種亞型與血脂異常之間的關(guān)系不顯著。LP的病情嚴(yán)重程度與血脂異常程度是否呈正相關(guān)或者存在臨床分型差異？還需進(jìn)一步研究。LP與糖尿病關(guān)系的內(nèi)在機(jī)制還需深入探究。

6 與其他疾病的關(guān)聯(lián)

Robledo-Sierra等發(fā)現(xiàn)LP病變中促甲狀腺激素受體的表達(dá)明顯上調(diào)，自身免疫性甲狀腺疾病的相關(guān)機(jī)制與LP的發(fā)病有關(guān)。與沒有甲狀腺疾病的患者相比，伴有甲狀腺疾病的患者皮損較輕。Wu等建議LP患者應(yīng)常規(guī)篩查甲狀腺疾病，但是這與Kats 等的觀點(diǎn)相悖。甲狀腺相關(guān)疾病與LP的相關(guān)性有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

7 基因與LP的關(guān)系

DNA啟動子甲基化通常是癌變過程的早期階段，黏膜LP更易發(fā)生惡變。Sánchez-Siles等發(fā)現(xiàn)O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）是黏膜LP（尤其在口腔）惡性轉(zhuǎn)化的前瞻性生物標(biāo)志物。MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的預(yù)測因子是rs 16906252的C/T等位基因，因此可以通過檢測此等位基因來評估LP的預(yù)后。Xero D組（XPD）和G組（XPG）基因是DNA修復(fù)必不可少的基因，在DNA修復(fù)中改變會導(dǎo)致癌癥。HIF-1α是一種核轉(zhuǎn)錄因子，可以在基因水平上直接調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，并促進(jìn)LP真皮血管的生長。以HIF-1α為靶點(diǎn)抑制靶基因VEGF的表達(dá)，減少LP血管的生成、抑制LP的生長，可能成為治療LP的新方法。

8 小結(jié)

LP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、微生物感染、神經(jīng)精神因素、代謝綜合征、基因改變、細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的改變，與其他疾病都有著密不可分的關(guān)系。臨床表現(xiàn)多樣，導(dǎo)致LP診斷治療困難。通過研究LP致病機(jī)制，可為LP的診斷以及有效治療提供更多依據(jù)。